Immunosuppression
vid organtransplantation
Lars Wennberg
Docent, överläkare
Transplantationskirurgiska kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
Equalis
• Equalis arbetar för att höja kvaliteten av de undersökningar
som används som underlag för diagnos och
behandling inom hälso- och sjukvården
– Bra metoder att mäta läkemedelskoncentrationer
– Bra metoder mäta organfunktion
– Kliniska analysmetoder
•
•
•
•
Klinisk farmakologi
Klinisk kemi
Klinisk immunologi, transfusionsmedicin
Röntgen, klinisk fysiologi
• Målet med vår verksamhet är ökad patientsäkerhet
– Goda resultat vid transplantation
Donatorer
• Avliden donator (AD)
– Total hjärninfarkt
• Levande donator (LD)
– Njure
– Lever
Det finns bara en död
Total hjärninfarkt och hjärndöd
Permanent cirkulations och andningsstillestånd
Donatorer helt avgörande för vår verksamhet,
både AD och LD
L Wennberg
Födda och döda i Sverige (2015)
Antal födda
114 870
Antal avlidna
90 907
Antal donatorer
167
Källa: OFO, AC Croon
AD i Sverige
1981-2016
200
185
180
166167
160
152
147
149
140
152
137
127 125124
136
130
152
120 110108110
136133
128
123
114
129
108
104
112
108
99
108
128
118
98
97
100
151
143141
80
60
40
20
7
0
2017
2015
2013
2011
2009
2007
2005
2003
2001
1999
1997
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
Källa: OFO, AC Croon
2017-01-14
AD/10 000 döda
2013-2016
(bara avlidna kan bli avlidna donatorer)
Siffrorna uppräknade till heltal
30
26
26
2013
27
2014
2015
25
22
21
20
2016
18
16
16
18
16
15
17
19
18
16
15
12
10
5
0
Stockholm
Källa: OFO, AC Croon
Uppsala
Göteborg
Malmö
Orsaker till total hjärninfarkt
1986-2016
Spontan IKB
Trauma
Övrigt
20%
18%
Källa: OFO, AC Croon
62%
1986-1989: endast Stockholmssiffror
2012-12-31
Medel- och medianålder
1986-2016
OFO
Ålder
70
Medelålder
60
Medianålder
50
40
30
20
10
0
2016
2014
2012
2010
1986-1989: endast Stockholmssiffror
2008
2006
2004
2002
2000
1998
1996
1994
1992
1990
1988
1986
Källa: OFO, AC Croon
2016-12-31
Ålder – ett relativt begrepp
Ålder - Donatorer
20
15
70-79 år
10
80-89 år
> 89 år
5
0
2011
2012
2013
2014
2015
2016
Världens första framgångsrika
organtransplantation (njure)
23/12 1954
Peter Bent Brigham Hospital, Boston, USA
Drs Jospeh Murray, Hartwell Harrison
Ronald => Richard Merrick
Richard Herrick överlevde 8 år
Postoperatively the transplanted kidney
functioned immediately with a dramatic
improvement in the patient's renal and
cardiopulmonary status. This spectacular
success was a clear demonstration that o
rgan transplantation could be life saving.
Allogen njurtransplantation
• LD
– Mars 1961, Boston
– Joseph E Murray
– AZA
The transplant functioned well for over one month, but the patient died of drug toxicity
because the dosage required in dogs was toxic for man.
• AD
– April 1962, Boston
– Joseph Murray
– AZA
He survived over one year and was the world's first successful unrelated renal allograft.
2/12 1967
3/12 1967
21/12 1967
Stockholm 6/4 1964
Organtransplantation
• Njurtransplantation (NTx)
– AD eller LD
• Levertransplantation (LTx)
– AD eller LD
• Hjärttransplantation
• Lungtransplantation
• Pankreastransplantation (PTx)
– Enbart PTx (PTA) eller
kombinerat med njure, NPTx (SPK)
• Tarmtransplantation
– Multivisceral transplantation
Antal Tx i Sverige
2014 - 2016
850
815
786
765
750
650
550
440426
425
450
2014
2015
350
2016
250
199
182180
185
166167
150
68 64 64
50
-50
AD
Tx totalt
NTx
LTx
HTx
65
48 62
LuTx
38 30 24
20 16 10
PTx
Ötx
2
2
2
TarmTx
Källa: Sv Tx Reg
NTx
NTx eller dialys?
NTx är den bästa behandlingsformen vid ESRD
Hälsoekonomi: NTx vs dialys
Svensk njurtransplantation: Hälso- och sjukvårdens kostnader och en diskussion om
kostnadseffektivitet. J Jarl, K-O Welin, KG Prütz, P Desatnik, U Peetz-Hansson, A Dozet, UG Gerdtham (2015)
Immunosuppression
Svårt
Immunosuppression
Riskfyllt
Immunosuppression
“Men wanted for hazardous journey. Small
wages, bitter cold, long months of complete
darkness, constant danger, safe return
doubtful. Honour and recognition in case of
success”
(The Times 1914)
Krävande
1959
Gertrude Elion at Harvard Medical School with
Dr. Roy Calne, Dr. George Hitchings, Dr. Donald
Searle, Dr. Hager, and Dr. Joseph, Murray, and
the dogs Tweedledum, Tweedledee, Titus, and
Lollipop (recipient of the first successful
foreign kidney transplant)
Immunosuppression
• AZA
– Gertrude Elion och George Hitchings
– 1961
• Nobelpris 1988 för upptäckten av
– 6-Merkaptopurin (transplantation, leukemi)
– Azathioprin (transplantation) (imidazolderivat av 6-MP)
• PRE
– William Goodwin
– 1962
Immunosuppression
• CsA
– Upptäckt 1972 i ett jordprov från Hardangervidda
– Genombrott, ny era inom Transplantation
– Registrerat 1980
• Takrolimus
– 1990
• Mykofenolsyra
– 1996
Immunosuppression
Immunosuppression och akut
rejektion
Allogen rejektion
Allogen rejektion,
verkningsmekanismer
Aktivering av immunförsvaret
Immunosuppressionen varierar med tiden
Komplikationerna varierar med tiden
Akut
transplantatavstötning
Njurskador
Hjärt-/kärlsjukdomar
Risk…
Cancer
Diabetes
CMV
Tid efter transplantation
Infektioner varierar med tiden
Immunosuppression (1)
• Förbehandling
– Anti-CD20 (rituximab, Mabthera®) IV
– IVIG
• Induktionsbehandling
– ATG (Thymoglobulin®, ATGAM®) IV
– Anti-CD25 (anti-IL2r, Simulect®) IV
– Metylprednisolon (SoluMedrol®) IV
Immunosuppression (2)
• Underhållsbehandling
– Calcineurinhämmare (CNI)
• Takrolimus (Prograf, Advagraf, Adport, Envarsus mfl)
– Två-dos, En-dos
• Cyklosporin A (Sandimmun Neoral mfl)
• PO eller IV
– Antimetabolit
•
•
•
•
Mykofenolat mofetil (CellCept mfl)
Mykofenolsyra (Myfortic)
Azathioprin (Imurel, Azathioprin mfl)
PO
– mTOR-hämmare (proliferationshämmare)
• Everolimus (Certican)
• Sirolimus (Rapamune)
• PO
– Metylpredisolon
• Prednisolon PO
• Precortalone, SoluMedrol (85%) IV
– Co-stimulatorisk blockad
• Belatacept (Njulogix®)
• IV
mTORi
• Patienter med avtagande njurfunktion och tecken
på CAN/IFTA
• Används f.f.a i kombination med CNI
– Dosen av CNI kan sänkas = bättre njurfunktion
– Patienter med biverkningar av CNI
• Patienter med malignitet (hudtumörer)
• Patienter med BK
• Patienter med suboptimal effekt av CNI
Anti-CD40 ligand antikroppar
– Allogen T cells aktivering
• Signal 1: peptid antigen+MHC klass II => TCR
• Signal 2: co-stimulering
– B7 (CD80, CD86) => CD28
– CD40 => CD40 ligand (=CD154)
• Signal 3: IL2 => IL2R => via FKBP/TOR => proteinproduktion,
cellcykel progress => klonal expansion
– CTLA-4 Ig (Nulojix®)
• CTLA-4 (CD152) => B7-1 och B7-2
• Chimeriskt Ig
– antiCD40L (antiCD154)
• Monoklonal antikropp
Leflunomid
– Leflunomide (Arava®) PO
• Aktiv metabolit A77 1726
– Hämmar nukleotidbiosyntes
• Dihydro-orotat dehydrogenas (DH-ODH)
• de novo pyrimidin biosyntes
• Relativt lymfocytspecifikt
– TDM
• Lång t 1/2
Dosering av immunosuppression
• Enligt protokoll
– Successiv dosreduktion tom 3 månader
– Immunosuppression på lång sikt (??)
• TDM
–
–
–
–
CNI (takrolimus, cyklosporin)
mTOR-hämmare (everolimus, sirolimus)
MMF (AUC)
Leflunomid
• Enligt kliniskt förlopp
–
–
–
–
Avstötning = för lite immunosuppression?
Infektion, tumör = för mycket immunosuppression?
Biverkningar
Markör för graden av immunhämning saknas fn
• Enligt immunologisk effekt
– Rituximab CD19, CD20
– ATG
CD3, CD4
• Enligt erfarenhet
Immunosuppression vid NTX
Målvärde för tacrolimuskoncentration
Månad
<1
1-3
>3
CellCept AUC
95-190 µM*h
LC-MS/MS
8 ng/mL
4-8 ng/mL
4 ng/mL
Immunosuppression vid NTX, ökad immunologisk risk
Målvärde för tacrolimuskoncentration
Månad
1
1-3
>3
CellCept AUC
95-190 µM*h
LC-MS/MS
8-10 ng/mL
6-8 ng/mL
4-6 ng/mL
Biverkningar
• Vid misstanke om biverkningar
– Klinisk betydelse?
• Symptomatisk behandling?
• TDM
• Om avvikande koncentration
–
–
–
–
Kontrollera om
Compliance/adherence?
GI problem (ex diarré)
Interaktion (nya läkemedel, naturläkemedel)
• Transplantationsanamnes
– Rejektioner?
– Tecken på överimmunosuppresssion?
• Om dosjustering övervägs
• Skadligt för njurtransplantatet?
• Försiktiga dosändringar
– Noggrann uppföljning
Vanligt förekommande biverkningar
• TAC
–
–
–
–
–
–
–
PTDM, hyperglykemi
Njurpåverkan
Tremor
Diarré
Sömnproblem
Svettningar, vallningar
CNS-påverkan (konfusion)
• CsA
– Njurpåverkan
– Hirsutism, gingival hyperplasi
– PTDM, hyperglykemi
Vanligt förekommande biverkningar
• MMF
– Diarré
– Ulcus, kolit
– Leukopeni, anemi
• AZA
– Leukopeni, anemi
– Vårtor
– Leverpåverkan
Vanligt förekommande biverkningar
• Kortison
– PTDM, hyperglykemi
– Osteoporos-peni
– Senrupturer
– Höftledsnekros
– Hudskörhet
– Synrubbning
– Psykisk påverkan (konfusion, mani, psykos)
– Övervikt
Vanligt förekommande biverkningar
• mTORi
– Leukopeni, anemi, trombocytopeni
– Förhöjda blodfetter
– Proteinuri, ödem
– Alveolit, hosta, dyspné (pulmrtg)
– Munsår
– Allmän sjukdomskänsla
– Akne
– Artralgi
Interaktioner CNI
• Nya läkemedel
– Cytokrom p450
– Ökade koncentrationer
• Ketokonazol, flukonazol, erytromycin, vissa HIV läkemedel
– Minskade koncentrationer
• Rifampicin, fenytoin, fenobarbital
• Livsmedel, naturläkemedel, hälsopreparat
–
–
–
–
–
Grapefrukt
Stjärnfrukt
Gurkmeja
Johannesört
Andra?
Interaktioner MMF, MPA
• Om CsA sätts ut ökar MMF/MPA AUC ca 30%
– Dosen MMF/MPA behöver ev. minskas
Interaktion mTORi
• Om CsA sätts ut kan koncentrationerna av ERL
minska
– TDM
Immunosuppression
• Viktigt undvika
– För mycket immunosuppression
• Infektioner, tumörer, nefrotoxicitet
– För lite immunosuppression
• Rejektion
• Erfarenhet
• Försiktighet
• Noggrann uppföljning
• Immunologisk monitorering !!!!!!!!!!!!! (saknas)
Rejektion
• Behandling
– Akut cellulär
• SM 0,5 g x3 IV
• Thymoglubulin 1.5 mg/kg BW x4-10 IV
– Akut antikroppsmedierad
• SM, Thymoglobulin
• Aferes
– Plasmaferes
– Therasorb
• IVIG
• Rituximab (Mabthera)
• Eculizumab (Soliris)
Evidensdbaserad immunosuppression
• Arbete inom SLK
(Stockholms läns läkemedelskommitté)
– Utarbetar rekommendationer för tillförlitlig och rationell
läkemedelsanvändning
• Expertrådet för medicinska njursjukdomar
• Bästa tillgängliga evidens vid val av
immunosuppression vid NTx
– http://www.janusinfo.se/
• Klinisk, patientrelaterad frågeställning:
”Vilken immunosuppression ger bäst patient- och
transplantatöverlevnad samt bäst njurfunktion på kort
och på lång sikt efter njurtransplantation?”
Specifika jämförelser och analyser
• Vilken kalcineurinhämmare?
– Takrolimus eller cyklosporin A?
• Vilken antimetabolit?
– Mykofenolat mofetil eller azathioprin?
• Kortisonsparande protokoll?
• mTOR-1 hämmare?
– Everolimus och sirolimus
• Induktionsbehandling?
– Anti-IL2 receptor antagonister och antilymfocyt antikroppar (ALG/ATG)
• Kalcineurinsparande protokoll?
• Immunosuppression vid kronisk transplantatdysfunktion?
• Nya immunosuppressiva protokoll
– Belatacept
• Läkemedel och behandlingsprotokoll med effekt på antikroppsmedierad
immunitet inklusive donatorsspecifika anti-HLA antikroppar (DSA)
• Generiska läkemedel
• Takrolimus som doseras en gång dagligen
Immunosuppression på lång sikt?
• >1 år postoperativt
– I dagsläget saknas god evidens för att lämna bra
rekommendationer i denna fråga
– De flesta studier rörande immunosuppression vid
NTx fokuserar på korttidsresultat och
pseudomarkörer (akut rejektion)
• Möjligheten till slutsatser rörande långtidsresultat,
baserat på studier där utvärdering skett efter något
enstaka år är naturligtvis begränsad.
Generiska läkemedel
• Byte till generiska immunosuppressiva
läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil)
kan ske säkert
• Försiktighet för att undvika misstag och
sammanblandningar (till exempel felaktigt
expedierade preparat) är noggrann
uppföljning nödvändig och inkluderar god
patientinformation
IdeS
EFFICACY AND PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUS
ASCENDING DOSES OF IDES IN KIDNEY TRANSPLANTATION
Slut
