Inflammation och läkning
Tandläkarprogrammet HT-16
Inflammation
• organismens reaktion på cell-/vävnadsskada
• immunologiskt försvarssystem mot skadliga
agens
1
Syftet med
inflammationsreaktionen
• avgränsa området med skada eller
initierande faktorer
• eliminera skadad vävnad och
mikroorganismer
• ersätta skadad vävnad genom regeneration
eller läkning
Inflammationens komponenter:
• Reaktioner i kärlbädden (mikrocirkulationen)
• Rekrytering av inflammatoriska celler
Lokalt:
rodnad, hetta, svullnad, smärta
• Omställning av organismens metabolism och beteende
Generella symtom (systemeffekter):
feber, insulinresistens, anemi,
blodlipidrubbningar, ändrad plasmaproteinkomposition….
2
Orsaker till inflammation
INFEKTION
mikroorganismer
TUMÖR,
SÅR,
KIRURGI
AUTOIMMUNIET,
ALLERGI
skada på celler
och vävnader
immunaktivering
cellskada
svampar
bakterier
virus
immunreaktioner
aktivering
av celler
och lösliga
mediatorer
INFLAMMATION
3
Vilka är larmsignalerna?
• Yttre larmsignaler
– signalerar närvaro av bakterier, virus, svampar
• Inre larmsignaler
– signalerar att vävnaden dör eller är hotad
Larmsignalerna startar det inflammatoriska systemet
• celler
• lösliga mediatorer
känner igen larmsignalerna och aktiveras
Gram-positiv (t.v.)
och Gram-negativ
(nedan) cellvägg
teikoinsyra
N-acetyl glukosamin
peptidoglykan
( ≤50 lager)
LPS
lipoteikoinsyra
por
yttre
membran
lipoprotein
peptidoglykan
cytoplasmamembran
por
cytoplasmamembran
4
Komplementaktivering
D
C2
C4
C1
P
C7
C6
B
C3
C9
MBL
C5
C8
bakterier
ökad fagocytos
(opsonisering)
upplösning
(lys)
Toll-lika receptorer
25 augusti 2016
Göran Andersson
10
5
Akut och kronisk inflammation
• AKUT
• KRONISK
– snabbt insättande,
symptomen borta när
agens har eliminerats
(1-3 veckor)
– fördröjd respons, följer
efter den akuta fasen
om agens ej
eliminerats
Medfödda immunsystemet
CRP
komplement
Fagocyter
Behöver inte
träffat
antigenet
förut
mikrober
antikroppar
B-celler
Attackerar
inom
minuter
Smal
Specificitet
T-celler
Förvärvade (”specifika”) immunsystemet
Kräver
”priming”
Har
minne
6
Medfödda immunsystemet
Förvärvade immunsystemet
Aktiveras inom minuter – akut
respons
Aktivering första gången tar någon
vecka- kronisk respons
Effektivt för att avdöda
mikroorganismer, men orsakar
ofta inflammation och
vävnadsskada
Har minne – reagerar snabbare och
starkare nästa gång
Reagerar likadant varje gång på
samma mikrob
Bred specificitet mot mikrobiella
konserverade strukturer (LPS och
andra cellväggskomponenter)
Samverkar med medfödda
immunsystemet för avdödning och
elimination av mikroberna
Aktiveras via medfödda immunsystemet
(antigen-presentation)
Från fiskar och uppåt i djurserien
(reptiler, fiskar, däggdjur)
Finns hos alla flercelliga
organismer
Förlopp
AKUT
tid
KRONISK
tid
7
LEUKOCYTER
Polymorfnukleära
Neutrofil
Eosinofil
Mononukleära
Basofil
Monocyt
Lymfocyt
granulocyt
Blodceller rekryteras:
trombocyter
lymfocyt
monocyt
neutrofil
granulocyt
eosinofil
granulocyt
basofil
granulocyt
Larmsignaler !
endotel
venol
8
Akut inflammation
neutrofil
granulocyt
plasmaexsudat
dilaterad
venol
mastcell
endotel
Neutrofil granulocyt
9
Fagocytos av bakterier
myeloperoxidas
Snabb överkänslighetsreaktion (allergi, astma)
eosinofil
granulocyt
endotel
lymfocyt
lymfocyter
plasmaexsudat
dilaterad
venol
eosinofila
granulocyter
mastcell
10
Eosinofil granulocyt
Basofil granulocyt
11
Kronisk inflammation
fibros
plasmacell
lymfocyt
lymfocyter
monocyt
makrofag
dilaterad
venol
fibroblast
endotel
Celler vid kronisk inflammation
•
•
•
•
•
•
T‐och B‐lymfocyter
plasmaceller
makrofager
eosinofila granulocyter
endotelceller
fibroblaster
12
Lymfocyt
Plasmacell
13
Allmänna symptom på akut
inflammation
•
•
•
•
•
•
FEBER
TRÖTTHET, APTITLÖSHET
HYPERGLYKEMI
ÖKAD KORTISOLPRODUKTION
LEUKOCYTOS
AKUT-FAS PROTEINER
Glukos distribution under
inflammation
14
Akut-fas proteiner
• bildas i levern och utsöndras till blodet vid
inflammation
• en grupp plasmaproteiner med olika
funktioner
• kan användas vid infektions-diagnostik
Tidsförlopp för akut-fas responsen
15
Akut-fas proteiner - funktioner
• Proteas inhibitorer
• Koagulations-faktorer
• Komplement-proteiner
• Transport-proteiner
• Övriga
• 1-antitrypsin
• Fibrinogen, faktor VIII,
prothrombin
• C1s, C2-C5
• Haptoglobin, hemopexin
• CRP, SAA, orosomucoid
Sjukdomar associerade med akutfas respons
•
•
•
•
•
Infektioner
Autoimmuna sjukdomar
Nekros
Trauma t ex kirurgiska ingrepp
Cancer
16
Lokala symptom på inflammation
•
•
•
•
•
CALOR
TUMOR
RUBOR
DOLOR
FUNCTIO LAESA
•
•
•
•
•
Värmeökning
Svullnad
Rodnad
Smärta
Nedsatt funktion
Sid 176
17
Faser i den akuta inflammationen
• Vaskulär fas
• Cellulär fas
– förändringar i
blodflöde och
kärldiameter
– ökad kärl-permeabilitet
– marginal-ställning av
granulocyter
– emigration
– kemotaxis
– fagocytos
Mikrocirkulationen
prekapillär
sfinkter
arteriol
kapillärbädd
venol
18
Normalt
arteriol
kapillär
venol
Kärldilatation
• Prekapillära sfinktrar öppnas
rött, varmt, ökad genomblödning av
vävnaden
• Flödet går långsammare
• Flödet blir turbulent
celler kommer närmare kärlväggen –
underlättar bindning till endotelet
19
Inflammation
arteriol
kapillär
venol
Inflammatoriska mediatorsubstanser
Vävnadsskada
Mikrobiologiskt agens
Vasoaktiva mediatorer
Kemotaktiska mediatorer
20
cellskada
svampar
bakterier
virus
neutrofil
granulocyt
makrofag
eosinofil
granulocyt
glattmuskelcell
endotelcell
Mediatorer
• Cytokiner
• Arakidonsyreprodukter
prostaglandiner
leukotriener
tromboxaner
• Komplementfaktorer
• Koagulationsfaktorer
• Akutfas-proteiner
• Kärlmediatorer:
Histamin, serotonin, substans P, NO
• Syreradikaler
21
Sammanfattning:
Kärlbädden vid inflammation
1. Vasodilatation (NO, Prostaglandiner, Histamin, PAF)
Prekapillära sfinktrar öppnas vilket ger ett ökat blodflöde
och leder till rodnad samt värmeökning.
I postkapillära venoler gör vasodilatationen att
flödeshastigheten minskar och vita blodkroppar hamnar
mot endotelet.
2. Permeabilitetsökning (Histamin, PAF)
Enskilda endotelceller drar ihop sig och släpper
kontakten till närliggande endotelceller.
Detta gör att vätska och ffa. plasmaproteiner läcker ut
till interstitiet vilket leder till ödem i vävnaden och
stas i blodkärlen.
VÄVNAD och matrix
basalmembran
glattmuskelcell
proteoglykaner
mastcell
kollagen
fibroblast
makrofag
fibronektin
22
Mastcellerna ligger kring blodkärl
kan frisätta histamin lokalt
allergen
IgE
degranulering
23
Makrofager
• producerar mediator-substanser t ex
prostaglandiner, leukotriener, cytokiner
• fagocyterar skadad vävnad
• inducerar T-cells medierat immunsvar dvs.
Kronisk inflammation via antigenpresentation (dendritiska celler)
• Stimulerar läkning
normalt flöde
inflammation
NO
e-NOS
NO
IL-1
TNF
i-NOS
24
proinflammatoriska cytokiner
TNF
IL-1
IL-8
cellskada
PAF
NO
bakterier
cellskada
prostaglandin E2
leuko-trien
B4
svampar
bakterier
virus
neutrofil
granulocyt
makrofag
eosinofil
granulocyt
glattmuskelcell
endotelcell
25
gramnegativa bakterier
IL-1
TNF
TLR4
IL-6
IL-8
IL-10
PGE2
grampositiva bakterier
IL-1
?
NOD2
TLR2
TNF
IL-6
IL-8
IL-12
26
virus
TLR3
RIG-1
IFN-
IFN-
virusRNA
CC-kemokiner
virus
infektion
resistens mot
virusreplikation
resistens mot
virusreplikation
IFN-
IFN-
27
neutrofil
granulocyt
endotel
venol
Marginalställning av
granulocyter
• En viktig del av rekryteringen av
granulocyter till skadeplatsen
• Involverar specifika interaktioner mellan
endotel-celler och granulocyter
28
Margination
närmande
rullning
vidhäftning
utträde
kolhydrat
selektin
2-integrin
ICAM-1
cellskada
bakterier
29
Kemotaxis
• cellens rörelse mot (eller från) en kemisk
koncentrations-gradient
• bidrar vid inflammation till att leukocyter
når fram till skadeplatsen
• styrs av sk kemotaktiska faktorer,
C5a
FMLP-receptor
C5areceptor
neutrofila
granulocyter
30
Fagocytos
• Upptag (internalisering) av patogener följt
av intracellulär nedbrytning
• Sker i neutrofila granulocyter och
makrofager vid skadeplatsen
Fagocytos
lysosom
nedbrytning
bakterier
fagocytos
fagosom
31
Akut och kronisk inflammation
• AKUT
– snabbt insättande,
symptomen borta när
agens har eliminerats
(1-3 veckor)
• KRONISK
– fördröjd respons, följer
efter den akuta fasen
om agens ej
eliminerats
Kronisk inflammation - en
förvärvad (adaptiv) reaktion
• Aktivering av adaptiva immunsystemet
• Specifik för agens
• Minne, kan snabbt aktiveras vid förnyad
exposition
• Medieras av lymfocyter
32
APC transporterar antigen till lymfknutan
antigenpresenterande
cell
Sid 113
afferenta
lymfkärl
blodkärl
med
recirkulerande
lymfocyter
efferent
lymfkärl
Sid 115
Cytokiner från den antigen-presenterande cellen aktiverar
T-cellen
IL-12
T-cells
receptor
antigenpeptid
IL-1
CD4
MHC II
Antigen-presenterande cell
33
Sid 169
rullning
aktivering
vidhäftning
utträde
CCR5
VLA-4
VCAM
CCR5
CCL5
CCL5
CCL3
aktiverad
T-cell
makrofag
Sjukdomar associerade med
kronisk inflammation
34
Granulomatös inflammation
• Speciell form av kronisk inflammation
• Reaktion mot patogena agens som
organismen har svårt att bryta ned
• Inflammationen avgränsas genom bildning
av sk. granulom
• Granulomen är karaktäriskt uppbyggda av
makrofager, epiteloida celler, flerkärniga
jätteceller och lymfocyter
Exempel på granulomatösa
inflammationer
•
•
•
•
•
Tuberkulos
Sarkoidos
Crohns sjukdom
Främmande kropps-reaktioner
Vissa svamp-och parasit-infektioner
35
Granulom vid tuberkulos
Tuberkulos i lymfkörtel
“Ostig nekros”
36
Tuberkelbaciller påvisade med färgning för syrafasta
stavar (Ziehl-Neelsen färgning)
Inflammationsreaktionen
• innefattar förändringar i mikrocirkulationen
ledande till utträde av serum och leukocyter
från blodbanan till skadeplatsen
• Denna cell-och plasmaprotein-rika
vävnadsvätska kallas exudat
37
Lunginflammation (pneumoni)
Normal lunga
a
Inflammerad lunga
b
38
Purulent meningitis
Var (pus)
exsudat
döende
vita
blodkroppar
bakterier
39
Fibrinös perikardit
Inflammatoriska vävnads-reaktioner
phlegmone
abscess
40
Inflammatoriska vävnadsreaktioner
erosiv
ulcerativ
Spridning av agens och
inflammationsreaktion
• Lymfangit
• Lymfadenit
• Sepsis
41
Vad bestämmer förloppet vid
inflammation?
• Förmågan att eliminera alternativt avgränsa
skadeagens
• Spridningseffektiviteten (virulensen) hos
skadeagens
Anti-inflammatoriska läkemedel
• Acetylsalicylsyra
– hämmar produktion av prostaglandiner via
inhibition av enzymet cyklooxygenas
• Cortikosteroider
– hämmar syntes av inflammationsmediatorer
samt hämmar lymfocytbildningen
42
Vävnadsreparation
• Läkning - återställande av skadad vävnad
med annan vävnad, oftast kollagen bindväv
(ärr)
• Regeneration - skadad vävnad ersätts med
ursprunglig vävnad
43
Läkningens faser
1. Koagulationsfas
Redan här startar läkningen
2. Bildning av granulationsvävnad
Kärlnybildning och fibroblaster dominerar.
Nytt matrix bildas
3. Mognads- och ombyggnadsfas
Typ III kollagen byts ut mot typ I kollagen
Matrix mognar och elastiska fibrer bildas
Styrkan ökar i ärret
Koagulationsfas
makrofag
MMP
intergrin
neutrofil
granulocyt
fibronektin
44
Granulationsvävnad
Vävnad som ersätter nedbruten/förlorad vävnad
Makroskopiskt - rosafärgad, vätskande och lättblödande
Mikroskopiskt - uppbyggd av ett luckert ECM, fibroblaster
och nybildade, sköra blodkärl (”angiogenes”)
Med tiden mognar vävnaden
• ECM accumuleras och ombildas så att kollagenet
korsbinds och orienteras i vävnadens draglinje
• Kärltätheten minskar
• Fibroblastrikedomen avtar och fibrocyter dominerar
• Myofibroblaster kan dra ihop vävnaden vilket minskar
ärret
Angiogenes I
metalloproteinaser
inflammation
FGF
VEGF
1
2
3
4
5
45
Nybildning av epitel
mitos
provisoriskt bm
Ärrbildning
46
Patologisk läkning (hud)
Hypertrofisk granulationsvävnad
Överdriven bildning av granulationsvävnad
- ger större ärr.
Behandling: kirurgi
Keloid
Överdriven kollagenbildning
Ffa. bröst, ansikte, rygg
Genetisk koppling - vanligare hos t.ex.
svarta
Behandling: ev. kirurgi + cortison
Keloid – överdriven ärrbildning
47
Frakturläkning
A. Clotting stage
B. Callus stage
Fettlever till lever cirrhos
48
Hjärtinfarkt
muskelfiber
neutrofila granulocyter
Hjärtinfarkt
49
Ärrbildning efter hjärtinfarkt
Normal
Hjärtmuskel
Ärrvävnad
(Fibros)
Faktorer som påverkar läkning
•
•
•
•
•
•
•
•
Infektioner (lokalt)
Blodperfusion
Främmande partiklar
Kortikosteroider/Immunsuppresion
Joniserande strålning
Nutrition (vitamin C, zink, protein)
Diabetes mellitus
Denervation
50
