Studier på nyare diabetesläkemedel
DPP-4-hämmare
GLP-1-analoger
SGLT2-hämmare
Jonatan Alvan
Teamledare Läkemedel
Enheten för kunskapsstöd
Läkemedelsenheten
På den svenska marknaden befintliga preparat ur läkemedelsgrupperna GLP1-analoger, DPP-4 hämmare och SGLT2-hämmare
Läkemedels-grupp
Substans-namn
Preparat-namn
I kombination med
Preparat-namn
DPP-4-hämmare
sitagliptin
Januvia
metformin
Janumet
vildagliptin
Galvus
metformin
Eucreas
saxagliptin
Onglyza
metformin
Komboglyze
linagliptin
Trajenta
metformin
Jentadueto
Insulin degludek
Xultophy
metformin
Xigduo
GLP-1-analoger
SGLT2-hämmare
exenatid
Byetta, Bydureon
liraglutid
Victoza
lixisenatid
Lyxumia
dulaglutid
Trulicity
dapagliflozin
Forxiga
kanagliflozin
Invokana
metformin
Vokanamet
empagliflozin
Jardiance
metformin
Synjardy
Källa e-Hälsomyndigheten, www.ehalsomyndigheten.se.
1
Inkretiner
+ Insulin
frisättning
GLP-1-analoger:
exenatid (Byetta)
GLP-1
liraglutid (Victoza,
Xultophy)
Lixisenatid (Lyxumia)
dulaglutid (Trulicity)
Sänkt
blodglukos
-
- Glukagon
frisättning
DPP-4-hämmare:
DPP-4
enzymer
sitagliptin (Januvia, Janumet)
vidagliptin (Galvus, Eucrase)
saxagliptin (Onglyza, Komboglyze)
Läkemedelsenheten
Linagliptin (Trajenta, Jentadueto
dapagliflozin (Forxiga, Xigduo)
kanagliflozin (Invokana, Vokanamet)
Empagliflozin (Jardiance, Synjardy)
2
Förskrivning av nyare diabetesläkemedel inom LUL. Rullande 12 mån.
1 000 000
900 000
800 000
700 000
DPP-4 + SLGT2-hämmare + GLP-1analoger
600 000
DDD
DPP-4-hämmare
500 000
GLP-1-analoger
400 000
SGLT2-hämmare
300 000
200 000
100 000
2016-KV3
2016-KV2
2016-KV1
2015-KV4
2015-KV3
2015-KV2
2015-KV1
2014-KV4
2014-KV3
2014-KV2
2014-KV1
2013-KV4
2013-KV3
2013-KV2
2013-KV1
2012-KV4
2012-KV3
2012-KV2
2012-KV1
0
Källa e-Hälsomyndigheten, www.ehalsomyndigheten.se.
Förskrivning av nyare diabetesläkemedel inom LUL. Rullande 12 mån.
20 000 000
18 000 000
16 000 000
DPP-4-hämmare + SLGT2hämmare + GLP-1-analoger
12 000 000
GLP-1-analoger
10 000 000
DPP-4-hämmare
8 000 000
SGLT2-hämmare
6 000 000
4 000 000
2 000 000
2016-KV3
2016-KV2
2016-KV1
2015-KV4
2015-KV3
2015-KV2
2015-KV1
2014-KV4
2014-KV3
2014-KV2
2014-KV1
2013-KV4
2013-KV3
2013-KV2
2013-KV1
2012-KV4
2012-KV3
2012-KV2
0
2012-KV1
Kr (AUP exkl moms)
14 000 000
3
Antal C-länspatienter som åtminstone en
gång under respektive år hämtat ut ett av
dessa läkemedel på apotek
2010
2011
2012
2013
2014
2015
DPP-4-hämmare
634
764
913
1120
1354
1873
GLP-1-analoger
93
192
296
422
499
722
SGLT2-hämmare
0
0
0
13
74
193
727
956
1209
1555
1927
2788
Totalsumma
Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel.www.socialsyrelsen.se.
Läkemedelsenheten
Antal C-länspatienter som åtminstone en gång under
respektive år hämtat ut ett av dessa läkemedel på apotek
2010
2011
2012
2013
2014
2015
612
725
851
1052
1289
1783
Saxagliptin (Onglyza)
4
21
46
61
51
48
Linagliptin (Trajenta)
0
0
0
0
0
41
Vildagliptin (Galvus)
19
18
18
16
20
21
Liraglutid (Victoza)
70
173
268
394
472
675
Exenatid (Byetta)
23
19
28
28
27
22
Dulaglutid (Trulicity)
0
0
0
0
0
13
Lixisenatid (Lyxumia)
0
0
0
0
0
12
Dapagliflozin (Forxiga)
0
0
0
13
74
151
Empagliflozin (Jardiance)
0
0
0
0
0
42
Kanagliflozin (Invokana)
0
0
0
0
0
0
Sitagliptin (Januvia)
Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel.www.socialsyrelsen.se.
Läkemedelsenheten
4
Läkemedelsenheten
Läkemedelsenheten
5
15%
10%
0%
Aros
Knutby
Kåbohälsan
Storvreta
Eriksberg
Länna
Läkarhuset Enköping
Kungsgärdet
Boländerna
Nyby
Fålhagen
Sävja
Knivsta Läkargrupp
Heby
Östervåla
Samariterhemmet
Knivsta VC
Svartbäcekn
Centrumkliniken
Årsta
Östhammar
Öregrund
Alla VC
Gimo
Enköping VC
Akademiska sjukhuset
Liljefors torg
Alunda
Enköpings Husläkarcentrum
Gottsunda
Flogsta
Bålsta Doktorn
Örsundsbro
Ekeby HC
Ture Ålander
Familjeläkarna Bålsta VC
Brukshälsan
Tierp
Familjedoktorn
Skutskär
Österbybruk
Bälinge
Lasarettet i Enköping
Fjärdhundra
Läkemedelsenheten
35%
Andel nyare diabetesläkemedel av alla diabetesläkemedel inom LUL senaste 12 mån
30%
25%
20%
Alla VC 13 %
AS 11 %
5%
LiE 3 %
6
Minskar
kardiovaskulära
händelser
Minskar
mikrovaskulära
komplikationer
HbA1c
nedgång
Viktpåverkan
Känd
säkerhetsprofil
Ca pris i
kr/pt/år
Metformin
Ja
Nej
Ca 0,6%
↓ ca 0-2 kg
Ja
350-700
SU
Nej (?)
Eventuellt
0,6-0,9%
+ ca 2 kg
Ja
350-700
NPH-insulin
Nej (?)
Eventuellt
0,7-1,0%
+ ca 4 kg
Ja
2000-4000
Långverk.
Insulinanaloger
Vet ej
Vet ej
0,7-1,0%
+ ca 4 kg
Ja
5000-9000
Glitazoner
Vet ej (?)
Vet ej
0,6-0,9%
+ 1- 3 kg
Ja. Problem
1000-3000
Metaglitinider
Vet ej
Vet ej
Ca 0,6%
+ ca 2 kg
Intermediär
800-1200
DDP-4
hämmare
Nej (?)
Vet ej
0,5-0,9%
±0
För 3
substanser.
Problem?
5500-6000
GLP-1
analoger
Eventuellt
Vet ej
0,6-1,0%
↓ 1-3 kg
För vissa
11600-12200
SGLT2hämmare
Eventuellt
Vet ej
0,5-0,9%
↓ 1-2 kg
För
empagliflozin
Ca 5500
Studier på kardiovaskulära händelser
saxagliptin (Onglyza) – SAVOR studien (NEJM 2013)
alogliptin (Vipidia) – EXAMINE studien (NEJM 2013)
sitagliptin (Januvia) – TECOS studien (NEJM 2015)
lixisenatid (Lyxumia) – ELIXA studien (NEJM 2015)
empagliflozin (Jardiance, Synjardy) - EMPA-REG studien (NEJM
2015)
liraglutid (Victoza) – LEADER-studien (NEJM 2016)
Läkemedelsenheten
7
Dubbla nollhypoteser
Primär nollhypotes:
Läkemedlet orsakar inte fler kardiovaskulära händelser än
placebo
Dvs p > 0,05 innebär att läkemedlet är lika säkert som placebo
”Non-inferiority”
”Säkerhetsstudie”
Sekundär nollhypotes:
Analys genomförs om primära nollhypotesen blir p < 0,05
Läkemedlet orsakar färre kardiovaskulära än placebo
”Superiority”
”Effektstudie”
Läkemedelsenheten
DPP-4hämmare
GLP-1analog
SGLT2hämmare
Substans
Studie
n
Medel
ålder
Medel HbA1c
vid baseline
(mmol/mol)
Medel
diabetesduration (år)
Medel
BMI
Andel (%)
som har
etablerad
CVsjukdom
vid
baseline
saxagliptin
(Onglyza)
SAVOR
(NEJM 2013)
16 500
65
64
10
31
78
alogliptin*
(Vipidia)
EXAMINE
(NEJM 2013)
5 400
61
64
7
29
100
sitagliptin
(Januvia)
TECOS
(NEJM 2015)
14 700
66
55
12
30
> 74
lixisenatid
(Lyxumia)
ELIXA
(NEJM 2015)
6 000
60
60
9
30
100
Liraglutid
(Victoza)
LEADER
(NEJM 2016)
9 300
64
72
13
33
81
Empagliflozin
(Jardiance,
Synjardy)
EMPA-REG
(NEJM 2015)
7 000
63
72
13
31
76
* alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget
8
Substans
DPP-4hämmare
GLP-1analog
SGLT2hämmare
Studie
n
Primär endpoint
Längd
(år)
p-värde
Absolut
risk
primär
endpoint
ARRb
NNTc
saxagliptin
(Onglyza)
SAVOR
(NEJM 2013)
16 500
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
2,1
Non-inf: 0,99
Sup: -
7,3 %
vs
7,2 %
-
alogliptina
(Vipidia)
EXAMINE
(NEJM 2013)
5 400
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
1,5
Non-inf: 0,32
Sup: -
11,8 %
vs
11,3 %
-
sitagliptin
(Januvia)
TECOS
(NEJM 2015)
14 700
Som EXAMINE +
sjukhus-inläggning
pga instabil angina
3
Non-inf: 0,65
Sup: -
11,4 %
vs
11,6 %
-
lixisenatid
(Lyxumia)
ELIXA
(NEJM 2015)
6 000
Som TECOS
2,1
Non-inf: 0,81
Sup: -
6,4 %
vs
6,3 %
-
Liraglutid
(Victoza)
LEADER
(NEJM 2016)
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
3,8
Non-inf <
0,001
Sup: 0,01
13,0 %
Vs
14,9 %
1,9 %
9 300
Empagliflozin
(Jardiance,
Synjardy)
EMPA-REG
(NEJM 2015)
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
3,1
Non-inf <
0,001
Sup: 0,04
10,5 %
vs
12,1 %
1,4 %
7 000
53
71
a) alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget
b) ARR = Absolut riskreduktion
c) NNT = Numbers Needed to treat
Substans
DPP-4hämmare
GLP-1analog
SGLT2hämmare
Studie
n
Primär endpoint
Längd
(år)
p-värde
Absolut
risk
primär
endpoint
ARRb/år
NNTc/år
saxagliptin
(Onglyza)
SAVOR
(NEJM 2013)
16 500
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
2,1
p = 0,99
7,3 %
vs
7,2 %
-
alogliptina
(Vipidia)
EXAMINE
(NEJM 2013)
5 400
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
1,5
p = 0,32
11,8 %
vs
11,3 %
-
sitagliptin
(Januvia)
TECOS
(NEJM 2015)
14 700
Som EXAMINE +
sjukhus-inläggning
pga instabil angina
3
p = 0,65
11,4 %
vs
11,6 %
-
lixisenatid
(Lyxumia)
ELIXA
(NEJM 2015)
6 000
Som TECOS
2,1
p = 0,81
6,4 %
vs
6,3 %
-
Liraglutid
(Victoza)
LEADER
(NEJM 2016)
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
3,8
p = 0,01
13,0 %
Vs
14,9 %
0,5 %
9 300
Empagliflozin
(Jardiance,
Synjardy)
EMPA-REG
(NEJM 2015)
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
3,1
10,5 %
vs
12,1 %
0,5 %
7 000
p = 0,04
200
200
a) alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget
b) ARR = Absolut riskreduktion
c) NNT = Numbers Needed to treat
9
DPP-4hämmare
GLP-1analog
SGLT2hämmare
Substans
Studie
n
Längd
(år)
Andel hypoglykemier
p-värde
Övrig
säkerhetsobservanda
p-värde
saxagliptin
(Onglyza)
SAVOR
(NEJM 2013)
16 500
2,1
15,3 %
vs
13,4 %
p < 0,01
Inläggning pga
hjärtsvikt:
3,5 %
vs
2,8 %
alogliptin*
(Vipidia)
EXAMINE
(NEJM 2013)
5 400
1,5
6,5 %
vs
6,7 %
p = 0,7
-
sitagliptin
(Januvia)
TECOS
(NEJM 2015)
14 700
3
N/A
lixisenatid
(Lyxumia)
ELIXA
(NEJM 2015)
6 000
2,1
16,6 %
vs
15,2 %
p = 0,14
Illamående,
kräkning:
4,9 %
vs
1,2 %
p < 0,001
Liraglutid
(Victoza)
LEADER
(NEJM 2016)
9 300
3,8
43,7 %
vs
45,6
p = 0,06
Akut gallsten:
3,1 %
vs
1,9%
p < 0,001
Empagliflozin
(Jardiance,
Synjardy)
EMPA-REG
(NEJM 2015)
7 000
3,1
27,9%
vs
27,8 %
-
Genital
infektion:
6,4 %
vs
1,8 %
P < 0,001
p < 0,01
-
* alogliptin är ej tillgängligt på den svenska marknaden i dagsläget
GLP-1analog
GLP-1analog
Substans
Studie
n
Medel
ålder
Medel HbA1c
vid baseline
(mmol/mol)
Medel
diabetesduration (år)
Medel
BMI
Andel (%)
som har
etablerad
CVsjukdom
vid
baseline
Semaglutid
SUSTAIN-6
(NEJM 2016)
3 300
65
72
14
33
83
Substans
Studie
n
p-värde
Absolut
risk
primär
endpoint
ARRa/år
6,6 %
Vs
8,9 %
1,1 %
Semaglutid
SUSTAIN-6
(NEJM 2016)
a) ARR = Absolut riskreduktion
b) NNT = Numbers Needed to treat
3 300
Primär endpoint
Kardiovaskulär död,
hjärtinfarkt och stroke
Längd
(år)
2,1
Non-inf <
0,001
Sup: 0,02
NNTb/år
91
Marso S et al. Semaglutide and Cardiovascular
Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Epublish Sep 16 2016 at NEJM.org
10
Slutsatser
De nyare diabetesläkemedlen är kardiovaskulärt
säkra
med reservation för vissa observanda
DPP-4-hämmare verkar ej påverka frekvensen av
kardiovaskulära händelser
Inkonsekvens om GLP-1-analogers påverkan på
kardiovaskulära händelser
Fler läkemedel/studier kommer
Fler studier behövs på SGLT2-hämmare
Läkemedelsenheten
Framtida rekommendationer?
De nyare läkemedlen blir andrahandspreparat
tillsammans med SU/insulin?
De nyare läkemedlen blir andrahandspreparat och
SU/insulin blir tredjehandspreparat?
Läkemedelsenheten
11
Extrabilder
Läkemedelsenheten
Referenser
Scirica B et al for the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin
and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med
2013;369:1317-26
White W et al for the EXAMINE Investigators. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome
in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35
Green J et al for the TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular
Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-42
Pfeffer M et al for the ELIXA Investigators. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes
and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247-57
Zinman B et al for the EMPA-REG OUTCOME investigators. Empagliflozin,
Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med
2015;373:2117-28
Marso S et al for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial
Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J
Med 2016;375:311-22
12
Currie J et al. Survival as a function of HbA1c in people with type 2
diabetes: a retrospective cohort study. Lancet 2010; 375: 481–89
Läkemedelsenheten
Tabell I. Karakteristika för patientpopulationen, indelade i patienter som förskrivits
GLP-1-analoger respektive DPP-4-hämmare. Medelvärde ± SD, antal (%)
GLP-1-analoggruppen
(N=129)
DPP-4-hämmargruppen
(N=171)
57 (44,2 %)
70 (40,9 %)
Ålder (år)
55 ± 10
62 ± 10
Vikt (kg)
112 ± 24
92 ± 21
37 ± 6
32 ± 6
Kvinnor
BMI
(kg/m2)
Diabetesduration (år)
8±5
9±8
77 ± 17
71 ± 17
Blodtrycksbehandling
104 (81 %)
123 (72 %)
Statinbehandling
88 (68 %)
68 (40 %)
HbA1c (mmol/mol)
Läkemedelsenheten
13
Tabell II. Antal (%), ålder och diabetesduration för patienterna i hela studiepopulationen
indelade i grupper med HbA1c ≤52, 53-59, 60-90 och ≥70 mmol/mol.
HbA1c
Antal patienter (%)
HbA1c-medelvärde
(mmol/mol)
Ålder (år)
Diabetesduration (år)
≤52
25 (8,6)
49 ± 3
65 ± 9
6±4
33 (11,3)
56 ± 2
61 ± 12
7±4
75 (25,7)
66 ± 3
60 ± 11
10 ± 9
159 (54,5)
85 ± 14
58 ± 10
10 ± 9
53-59
60-69
≥70
Läkemedelsenheten
Prioritet 1
Prioritet 1
Prioritet 2
Ej visad nytta med ASA i
primärpreventivt syfte
Prioritet 1
Prioritet 4
Prioritet 9
Prioritet 9
Prioritet 4
Prioritet 6-7
Läkemedelsenheten
14
Från DIAREG 2016
Läkemedelsenheten
Intensiv blodsockersänkande behandling
UKPDS (Lancet 1998)
Nydiagnostiserade patienter medianålder 53 år
Studielängd 10 år
Jämför HbA1c 63 med 53 mmol/mol
ADVANCE (NEJM 2008)
ACCORD (NEJM 2008)
VADT (NEJM 2009)
Pat med diabetesduration ≈ 10 år och ålder ≈ 60-65 år
Studielängd ca 5 år
Jämför HbA1c ca 55-70 med HbA1c ≤ 52 mmol/mol
Läkemedelsenheten
15
Intensiv blodsockersänkande behandling –
effekt på diabeteskomplikationer
Diabetesduration
(år)
Medianålder,
studiestart
(år)
HbA1c,
Studiestart
(mmol/mol)
HbA1c,
studieslut,
kontrollarm
HbA1c,
studieslut,
intensivarm
UKPDS
Lancet -98
0
53
76
63
53
ADVANCE
NEJM - 08
8
66
58
56
48
VADT
NEJM - 09
12
60
79
69
52
ACCORD
NEJM - 08
10
62
67
58
47
Läkemedelsenheten
Absolut riskminskning/absolut riskökning per
behandlingsår
Studie
Makrovaskulära
komplikationer
Mikrovaskulära
komplikationer
UKPDS
(63 vs 53 mmol/mol)
N.S
↓ 0,28% : NNT=357
ADVANCE
(56 vs 48 mmol/mol)
N.S
↓ 0,3% : NNT=333
VADT
(69 vs 52 mmol/mol)
N.S
N.S
ACCORD
(58 vs 47 mmol/mol)
↑0,3% : NNH = 333
(dödlighet)
N.S
Läkemedelsenheten
16
EBM - våg
-
Studie
-
-
Risk för
Ökning
allvarlig
kroppsvikt
hypoglykemi intensiv vs
kontroll (kg)
+
Ökad
dödlighet
Mikrovaskulära
komplikationer
UKPDS
↑ 2%
↑ NNH=50
2
N.S
↓ 0,28% :
NNT=357
ADVANCE
↑ 0,24 %
↑ NNH=417
1
N.S
↓ 0,3% :
NNT=333
VADT
↑ 1,2%
↑ NNH=86
4
N.S
N.S
ACCORD
↑ 2%
↑ NNH=50
3
↑ 0,3%
NNH = 333
N.S
Rosenstock J. Reduced Hypoglycemia
Risk With Insulin Glargine. Diabetes
Care 28:950–955, 2005
Andel av patienter som
får åtminstone en
hypoglykemi, studieperiod
ca 6 mån
Läkemedelsenheten
glargin
NPH
ARR
NNT
Samtliga
54,2%
61,2%
7,0%
14
Nattlig
28,4%
38,2%
9,8%
10
Allvarlig
1,4%
2,6%
1,2%
83
Allvarlig nattlig
0,7%
1,7%
1,0%
100
17
Patienter med typ 2-diabetes* som under 2011 nyinsattes**
på en långverkande insulinanalog utan att provat ett
”medellångverkande basinsulin” 12, 24 respektive 36
månader innan indexdatum
100%
52%
80%
50%
48%
60%
12 månader
24 månader
40%
36 månader
20%
D
al
a
Vä Ble rn
st ki n a
m g
an e
Vä
l
st Ha and
er l l a
n n
N orr d
Ö or r lan
st b o d
er tt
g e
S öt n
Vä toc lan
st kho d
er lm
bo
Vä
t
st
ra R t en
G ik
öt et
al
an
G Skå d
äv n
le e
bo
Kr Kal rg
on ma
Sö U obe r
de pp rg
r m sa
a la
Jä nla
m nd
t
G lan
Jö o t l d
nk an
öp d
Ö ing
Vä r eb
rm ro
la
nd
0%
*) Har hämtat ut något läkemedel ur A10B sedan 1 juli 2005
**) Wash out-period 12 mån
Vilken typ av verksamhet nyinsatte* patienter med typ 2diabetes** på långverkande insulinanalog under 2011 utan att
provat ett ”välbeprövat” basinsulin 36 mån innan indexdatum?
100%
8%
90%
80%
70%
36%
60%
Övrigt
50%
Sjukhus
Primärvård
40%
30%
56%
20%
10%
Sö
de
rm
an
Vä la n
rm d
J ä lan
m d
t la
n
Vä Ö d
r
st eb
m ro
an
l
Vä K and
st al
er m
n o ar
r
G rla
äv nd
le
bo
H rg
al
l
Bl and
ek
in
ge
N Rik
or
rb et
Vä Sto o tte
s t ck n
ra ho
G lm
öt
Jö ala
nk nd
öp
in
Vä Sk g
st ån
er
bo e
tte
U
Ö pp n
st
s
e r al
gö a
t la
D nd
al
ar
na
0%
*) Wash out-period 12 mån
**) Har
hämtat ut något läkemedel ur A10B sedan 1 juli 2005
Läkemedelsenheten
18
