Populärvetenskaplig sammanfattning
Alzheimers sjukdom (AD) är en sjukdom som gör att nervceller i hjärnan förtvinar vilket
leder till minnesproblem. Detta drabbar ungefär 10 % av människor över 65 år. I och med att
vi idag lever längre kommer antalet personer som drabbas av AD också att öka, vilket i sin tur
kommer leda till mer lidande för patienter och anhöriga samt höga kostnader för samhället.
Efter årtionden av forskning vet vi fortfarande inte exakt vilka de bakomliggande
sjukdomsframkallande processerna är och det finns inte heller något botemedel. Det man
faktiskt kunnat se är att hos patienter med långt gången Alzheimers finns vissa patologiska
kännetecken. Exempel på dessa är ansamlingar av proteiner, tangles, inuti nervcellerna samt
plack som är ansamlingar av proteinet Amyloid β (Aβ), utanför cellerna i hjärnbarken. De här
ansamlingarna av Aβ i hjärnan tror man är mycket toxiska och ger en nedbrytning av
nervkopplingar. Detta leder i sin tur till inlärningssvårigheter och senare också till förtvining
av nervceller i visa områden i hjärnan. Zebrafisken är ett av de nyare modellsystemen som
håller på att bli en stark kandidat för psykiatrisk forskning. Några av zebrafiskens många
fördelar är bland andra att det finns många utvecklade molekylära metoder att använda samt
att dess genom är sekvenserat, vilket betyder att man lyckats identifiera den genetiska mall
som finns i cellernas DNA. Än så länge finns inga funktionella sjukdomsmodeller för
inlärningsproblemen vid Alzheimers sjukdom. Petronella Kettunens labb har dock arbetat
fram och utvecklat en ny sjukdomsmodell för minnesproblem orsakade av Aβ som jag har
använt mig av. Med hjälp av denna modell har jag tittat på huruvida två stycken Alzheimersmediciner som används som symptomlindrande behandling idag, acetylkolinesterasåterupptagshämmaren donepezil och NMDA-receptorblockaren memantine, kan förebygga de
inlärningssvårigheter som uppkommer vid sjukdomen. Minnesproblemen inducerades genom
hjärninjektioner av antingen hjärnpreparat från avlidna AD-patienter eller den syntetiskt
tillverkade peptiden Aβ1-42. Halva försöksgruppen behandlades med memantine eller
donepezil, medan den andra gruppen var obehandlad. Efter detta utfördes minnestester där vi
tittade på ett enkelt flyktbeteende. Med hjälp av en elektrod som placerades på fiskens huvud i
riktning mot hjärnan avfyrades små elektriska stötar runt 3-6V för att framkalla en respons i
form av viftningar av svansen på 1-3/10 pulser. Sedan höjdes den elektriska styrkan till 50V
för att ge 2 impulser med 30 sekunders mellanrum, och på så sätt träna fisken. När vi sedan
sänker styrkan till ursprungsvolten på 3-6V lär sig den behandlade fisken att koppla ihop de
elektriska impulserna med fara och reagerade på fler impulser än de ursprungliga 1-3/10. De
fiskar som utvecklat minnesproblem efter injektion men inte behandlats med något av de två
preparaten svarade dock likadant eller sämre på de 10 impulserna, alltså 1-3/10 vift eller
mindre. Det vi kommit fram till i våra försök är att de fiskar som behandlats med memantine
eller donepezil kunde lära sig och därmed har vi förebyggt inlärningsproblem, eller skyddat
mot toxiska effekter av Aβ. Det finns en möjlighet att mekanismen bakom Aβ toxiska effekt
på nervsignalering är den samma hos zebrafisken som den hos människan, detta skulle kunna
leda till att vi i framtiden kommer kunna utveckla en behandling av Alzheimers sjukdom med
zebrafisken som verktyg. Vi kommer förhoppningsvis också att få hjälp med att förstå de
skyddande effekterna som dessa läkemedel har samt hur vi ska utveckla nya.
Svensk titel: Vanligt använda läkemedel för Alzheimers sjukdom förebygger amyloid-betainducerade inlärningsproblem i zebrafisk
