Myelofibros – faktaunderlag för medicinjournalister
Vad är myelofibros?
Myelofibros är en sällsynt form av blodcancer som kännetecknas av ärrvävnad i benmärgen
(fibros), förstorad mjälte (splenomegali), potentiella komplikationer och symtom som trötthet,
feber, nattliga svettningar, viktnedgång samt obehag och smärta i buken.
Myelofibros har en dålig prognos och få behandlingsalternativ finns att tillgå. 1,
2
Myelofibros hör till en grupp av sjukdomar som kallas Philadelphia-kromosomnegativa
myeloproliferativa neoplasmer vid vilka vissa typer av röda blodkroppar överproduceras.
Som exempel på andra sjukdomar i denna grupp kan essentiell trombocytemi (ET) och
polycytemia vera (PV) nämnas.
Mellan 10 och 15 procent av myelofibrosfallen börjar som ET eller PV och kallas då
sekundära myelofibroser. Resterande fall utvecklas av sig själva och då benämns sjukdomen
primär myelofibros. 3, 4
Hur vanligt är myelofibros?
Den exakta prevalensen av myelofibros är osäker och de uppskattningar som finns är
inbördes mycket olika. I Europa beräknas sjukdomen drabba 0,75 per 100 000 personer,
medan man i USA räknar med det dubbla. 7 I Sverige diagnostiseras årligen omkring 60
personer.
5, 6
Insjuknande i myelofibros sker typiskt mellan 50 och 80 års ålder, men sjukdomen kan
uppträda i alla åldrar. 8 Det finns inga kända riskfaktorer för myelofibros. 9
Vad orsakar myelofibros?
Benmärg är en mjuk, blodbildande vävnad i benens håligheter och här sker produktionen av
blodceller; röda och vita blodkroppar samt blodplättar. Normalt är blodproduktionen en väl
reglerad process. 10
Vid myelofibros ökar mängden cytokiner i benmärgen vilket leder till ökad produktion av
blodkroppar, inflammation och fibrosutveckling. Cytokiner är små molekyler som celler
släpper ifrån sig och som påverkar hur celler interagerar. Häri ligger grunden till sjukdomens
namn, myelo kommer från grekiskans ord för märg och fibros – uppbyggnad av fibrös vävnad
eller ärrvävnad – kommer av latinets fibra som i sin tur tros vara en avledning från filum som
betyder tråd.
När de normala blodmärgscellerna successivt ersätts av ärrvävnad leder detta till minskad
produktion av blodceller (röda och vita blodkroppar samt blodplättar) vilket i sin tur orsakar
de karakteristiska symtomen vid myelofibros: Anemi, ökad infektionskänslighet samt att man
lättare får blåmärken och blödningar. 11 För att kompensera den nedsatta
blodbildningsförmågan i benmärgen börjar mjälten och levern producera blod vilket leder till
att organen förstoras – splenomegali respektive hepatomegali. Särskilt mjälten kan tillväxa
mycket i volym, upp till tio gånger sin normala storlek, i vissa fall kan mjälten hos
myelofibrospatienter väga tio kilo och mäta 36 centimeter, något som kan orsaka obehag och
smärta i övre vänstra delen av buken och i vänstra skuldran. 12, 13, 14
Den exakta sekvensen av molekylära händelser som leder till myelofibros är inte helt
klarlagd, men forskningen har visat att tillstånd kommer sig av en dysreglering av den så
kallade JAK-signalvägen (JAK = Janus-kinas), som kan orsakas av ett antal genetiska
mutationer. De vanligaste mutationerna som hittills identifierats – som förekommer hos
ungefär hälften av alla myelofibrospatienter (och hos en betydande andel av dem med andra
myeloproliferativa neoplasmer) – är de som orsakar onormal funktion hos ett JAK-protein. 15
[Figur 1 nedan]
JAK-signalvägen omfattar ett antal JAK-proteiner: JAK1, JAK2, JAK3 och tyrosinkinas 2.
Dessa proteiner spelar centrala roller i många viktiga biologiska processer, däribland
regleringen av immunförsvaret och bildandet och utvecklingen av blodceller. 16, 17, 18
Som synes i figur 1, involverar JAK-signalering följande sekvens: 19
1. En cytokin eller tillväxtfaktor för blodceller binder till en receptor på utsidan av en
benmärgsstamcell
2. Receptorns två ”ben” stänger och aktiverar JAK-proteinet inuti cellen
3. JAK-proteinet aktiverar ett annat protein som kallas STAT (Signal Transducer And
Activator of Transcription)
4. De aktiverade STAT-proteinerna går in i cellkärnan där de aktiverar en gen som
stimulerar blodkroppsbildning eller inflammatoriska reaktioner, beroende på vilka
specifika JAK-STAT-proteiner som är inblandade
JAK-STAT-signalvägen är normalt sett hårt kontrollerad för att garantera normal
blodkroppsbildning och -funktion, men defekter i signalvägen kan leda till sjukdom. Hos
många patienter med myelofibros är JAK-signalvägen överaktiv till följd av mutation(er) som
påverkar JAK eller andra proteiner i signalkedjan. 20 [Figur 2 nedan]
Generellt sett verkar blodcellstillväxtfaktorer genom JAK2 medan proinflammatoriska
cytokiner verkar genom JAK1. 21, 22 Då överaktiv JAK-signalering kan påverka både JAK1 och
JAK2 associeras den med inflammation respektive överproduktion av blodkroppar. [Figur 3
nedan]
Då specifika mutationer i JAK-signalvägen har konstaterats i samband med
myeloproliferativa sjukdomar förmodar man att JAK-signalvägen är överaktiv vid alla
myeloproliferativa sjukdomar – omfattande myelofibros, polycytemia vera och essentiell
trombocytemi – oavsett om en mutation har identifierats eller inte. 23, 24, 25
JAK-signalvägen är ett primärt forskningsområde vid sökandet efter nya sätt att behandla
myelofibros och andra myeloproliferativa neoplasmer. 26
Symtom och diagnos
En läkare kan misstänka myelofibros om en rutinmässig undersökning visar en förstorad
mjälte (förekommer hos nästan alla med myelofibros) och onormala blodvärden. Detaljerade
diagnoskriterier för såväl primär som sekundär myelofibros har utarbetats. 27, 28
Patienter med symptom på myelofibros kan också uppge följande: 29
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Svaghet, trötthet, andfåddhet vid ansträngning
Viktnedgång
Nattliga svettningar
Blekhet
Svårförklarade blåmärken, blödningsbenägenhet
Lättare att drabbas av infektioner
Förstorad lever, påvisas hos två tredjedelar av patienterna
Svår smärta i vänster skuldra (vilket återspeglar överförd smärta från mjälten, ibland
på grund av otillräckligt blodflöde)
Skelettsmärta, särskilt i de nedre extremiteterna (ovanligt)
[Figur 4 nedan]
Resultat från blodprover som tyder på myelofibros inkluderar ofta nivåer under det normala
av röda blodkroppar (anemi), nivåer under det normala av vita blodkroppar (på grund av
ökad inflammation), onormala nivåer av trombocyter, onormalt formade röda blodkroppar och
omogna röda och vita blodkroppar.
Blodprover kan också visa onormala nivåer av andra ämnen. Diagnosen kompletteras
vanligtvis med benmärgsaspiration och biopsi. 30
Hur behandlas myelofibros?
Patienter som inte har symtom behandlas vanligtvis inte alls. De flesta förblir stabila i flera år
utan att kräva behandling. Hos patienter med symptom syftar behandlingen till att minska
mjältstorlek, lindra symtom, förbättra livskvalitet och till att minska risken för komplikationer.
De godkända behandlingsalternativen vid myelofibros är begränsade, men i november 2011
godkände US Food and Drug Administration (FDA) Jakavi (ruxolitinib), den första JAK1- och
JAK2-hämmare som studerats och utvecklats för att behandla patienter med mellan- eller
högriskmyelofibros. I augusti 2012 godkändes Jakavi av den europeiska
läkemedelsmyndigheten (EMA).
Myelofibrosterapier som riktas mot den okontrollerade signaleringen i JAK-signalvägen syftar
till att minska mjältens volym, kontrollera kliniska symtom och öka livskvaliteten. Biverkningar
av JAK-hämmare kan i allmänhet regleras. Dessa biverkningar kan inkludera reversibel
hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4, såsom gastrointestinala symtom, illamående,
kräkningar och diarré. 31
Ytterligare forskning pågår på ett antal behandlingsformer för myelofibros. 32
Andra behandlingar som används vid myelofibros är förknippade med biverkningar såsom
omvandling till leukemi, förstorad lever (hepatomegali), dåsighet, förstoppning, trötthet,
brännande eller stickande känsla (parestesi) och lågt antal vita blodkroppar (neutropeni). 33
Som exempel på behandlingar som används för att lindra symptom och för att minska risken
för komplikationer kan följande nämnas:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hydroxyurea – för att minska mycket höga trombocytantal, minska volym och
tillhörande komplikationer av förstorad mjälte och att behandla andra symtom
Talidomid/lenalidomid – för att förbättra anemi, normalisera antalet blodplättar,
förstorad mjälte och andra konstitutionella symptom
Interferon alfa – för att behandla förstorad mjälte, skelettsmärta och höga
trombocyttal
Androgener – för att främja produktionen av röda blodkroppar och lindra symtomen
vid svår anemi
Rekombinant erytropoietin – för att behandla anemi
Glukokortikoider (exempelvis prednison) – för behandling av anemi
Bisfosfonater – för att lindra skelettsmärta och förbättra blodvärden
Anagrelide – för behandling av mycket höga trombocyttal
Strålbehandling – för att behandla förstorad mjälte, skelettsmärta och tumörer utanför
benmärgen
Splenektomi – om mjälten är mycket stor och orsakar mycket låga trombocyttal eller
andra kliniska problem kan mjälten avlägsnas kirurgiskt
Stamcellstransplantation utförs i vissa fall, vanligtvis på relativt sett yngre patienter (under
65) och kan bota myelofibros, men behandlingen inbegriper potentiellt livshotande risker. I
förfarandet ingår strålning i hög dos och kraftfull cytostatikabehandling för att förstöra
patientens dysfunktionella märgstamceller. Därefter tas stamceller, vanligtvis från ett syskon
eller annan person med immunologisk matchning, och transplanteras till patientens benmärg,
där de växer och förhoppningsvis förmår återställa normal benmärgsfunktion.
Transplantation kan vara svår om fibrosen är omfattande. Vidare föreligger en hög risk för
toxicitet från förbehandlingen med kemoterapi och strålning, infektioner samt sjukdom till följd
av att donerade stamceller angriper mottagarens vävnader, så kallad GVHD – graft versus
host disease eller transplantat-kontra-värdsjukdom.34
Femårsöverlevnaden efter transplantation ligger på cirka 30 procent. 35
Vilken prognos har en person som lider av myelofibros?
Den genomsnittliga överlevnaden för personer med primär myelofibros är cirka 5-6 år. Vissa
människor kan överleva i årtionden, men patienter som klassificerats som högrisk har en
genomsnittlig överlevnad på 1,3 år. 36 Forskare har utvecklat ett poängsystem som kan
förutsäga patientens prognos, baserad på faktorer såsom ålder (till exempel över eller under
65 år), blodvärden och symtom. 37, 38, 39
Studier visar att omkring var femte person med myelofibros (och olika proportioner av
patienter med ET och PV) inom 10 år från diagnos utvecklar sekundär akut myeloisk
leukemi, som är mycket svårbehandlad och har en mycket dålig prognos. 40, 41
Ordlista
Cytokin – Ett protein som produceras av celler i immunsystemet. Cytokinerna har till uppgift
att reglera biologiska processer såsom tillväxt, immunitet och inflammation. 42, 43
Essentiell trombocytos – Ordet ”trombocytos” betecknar att antalet blodplättar
(trombocyter) är högre än normalt medan ”essentiell” anger att orsaken är okänd. Vid
essentiell trombocytos är produktionen av blodplättar ökad vilket syns i benmärgen på en
ökad förekomst av megakaryocyter, förstadier till mogna trombocyter. 44, 45
Tillväxtfaktorer – Kroppsegna proteiner som genom sin hormonella effekt påverkar celler.
Tillväxtfaktorer kan exempelvis stimulera produktionen av vita och röda blodkroppar. 46
JAK1 – Ett så kallat tyrosinkinas som spelar en viktig roll för att för vissa cytokiners
signalering. 47
JAK2 – Ett så kallat tyrosinkinas som är väsentligt för tillväxt och differentiering av
hematopoietiska (blodbildande) stamceller. 48
JAK3 – Ett så kallat tyrosinkinas som är avgörande för tillväxten och differentieringen av vita
blodkroppar. 49
JAK/STAT-signalvägen – En viktig signaltransduktionsväg som används av cytokiner och
tillväxtfaktorer för att reglera genuttryck. I JAK/STAT-signalvägen binder en cytokin eller
tillväxtfaktor till sin receptor för att aktivera ett JAK-protein som sedan stimulerar ett STATprotein till att ta sig in i cellkärnan för att starta transkription av en specifik gen. (STAT =
Signal Transducer and Activator of Transcription) 50
Myelofibros – En myeloproliferativ sjukdom som karaktäriseras av att bindväv bildas i
benmärgen som då inte kan producera adekvata mängder av normala blodceller. 51
Myeloproliferativa neoplasmer – En grupp av sjukdomar, däribland myelofibros,
polycytemia vera och essentiell trombocytos, som är förknippade med onormalt hög
produktion av en eller flera av de typer av blodkroppar som bildas i benmärgen. 52
Philadelphiakromosom – Kromosomavvikelse som uppstår när kromosomerna 9 och 22
har bytt genetiskt material med varandra. Kromosomen innehåller cancergenen BCR-ABL
som producerar ett sjukdomsalstrande enzym, tyrosinkinas, som kan ge upphov till akut
lymfatisk leukemi och kronisk myeloisk leukemi. 53
Trombocyt – Ett annat ord för blodplätt. Trombocyter behövs för att blodet ska kunna levra
sig (koagulera). 54
Polycytemia vera – En myeloproliferativ sjukdom där den normala kontrollen av
blodbildningen är satt ur spel och en del av benmärgens stamceller är felprogrammerade.
Benmärgen producerar en stor och okontrollerad mängd av framförallt röda blodkroppar,
men ofta även vita blodkroppar och blodplättar. 55
Receptor – En molekyl inuti eller på ytan av en cell. Receptorn binder till ett specifikt protein
och åstadkommer på så vis en specifik effekt i cellen. 56
Signaltransduktion – Överföring av information (om biologisk aktivering/hämning) mellan
eller inom celler via en signalväg. 57
Splenomegali – Ett annat ord för mjältförstoring. Bland symtomen vid splenomegali kan
trötthet, oförmåga att äta större måltider samt smärta i bukens övre vänstra del. 58
Tyrosinkinas – En typ av enzym som påskyndar vissa kemiska reaktioner. Tyrosinkinas är
bland annat involverat i delningen av vissa cancerceller. 59
Tyrosinkinas 2 – En typ av enzym som är väsentligt för vissa cytokiners signalering. 60
1
Mesa RA, Schwagera S, Radia D, et al. The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): an
evidence-based brief inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in
myelofibrosis. Leuk Res. 2009;33:1199‐1203.
2
Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2
inhibitor, in myelofibrosis. New Eng J Med. 2010;16(363):1117‐1127.
3
Ibid.
4
Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis.
5
Girodon F, Bonicelli G, Schaeffer C, et al. Significant increase in the apparent incidence of essential
thrombocythemia related to new WHO diagnostic criteria: a population‐based study. Haematologica. 2009;
94(6):865‐869.
6
McNally RJQ, Rowland D, Roman E, Cartwright RA. Age and sex distributions of hematological
malignancies in the U.K. Hematol Oncol. 1997;15:173–189.
7
Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population‐based incidence and survival figures in essential
thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976‐1995. Am J Hematol.
1999;61:10‐15.
8
Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis
9
McNally RJQ, Rowland D, Roman E, Cartwright RA. Age and sex distributions of hematological
malignancies in the U.K. Hematol Oncol. 1997;15:173–189.
10
Smith BR. Regulation of hematopoiesis. Yale J Biol Med. 1990 Sep-Oct; 63(5): 371–380.
11
Chronic Myeloproliferative Disorders Treatment (PDQ®). National Cancer Institute – PDQ Cancer
Information Summaries. Uppdaterad 20 November, 2013.
12
Mesa RA. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis.Blood.
2009;113(22):5394‐5400.
13
Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2
inhibitor, in myelofibrosis. New Eng J Med. 2010;16(363):1117‐1127.
14
Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis.
15
Ibid.
16
Delhommeau F, Jeziorowska D, Marzac C, Casadevall N. Molecular aspects of myeloproliferative
neoplasms. Int J Hematol. 2010;91(2):165‐173.
17
Huang HM, Lin YL, Chen CH, Chang TW. Simultaneous activation of JAK1 and JAK2 confers IL‐3
independent growth on Ba/F3 pro‐B cells. J Cell Biochem. 2005;96(2):361‐75.
18
Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic
malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):385‐393.
19
Sandberg EM, Wallace TA, Godeny MD, VonDerLinden D, Sayeski PP. Jak2 tyrosine kinase: a true jak of
all trades? Cell Biochem Biophys. 2004;41(2):207‐32.
20
14. Morgan KJ, Gilliland DG. A role for JAK2 mutations in myeloproliferative diseases. Annu Rev Med.
2008;59:213‐222.
21
Delhommeau F, Jeziorowska D, Marzac C, Casadevall N. Molecular aspects of myeloproliferative
neoplasms. Int J Hematol. 2010;91(2):165‐173.
22
Quintás‐Cardama A, Vaddi K, Liu P, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor
INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood.
2010;115(15):3109‐3117.
23
Ibid.
Abdel‐Wahab OI, Levine RL. Primary myelofibrosis: update on definition, pathogenesis, and treatment.
Annu Rev Med. 2009;60:233‐245.
25
Verstovsek S. Therapeutic potential of Janus‐activated kinase‐2 inhibitors for the management of
myelofibrosis. Clin Cancer Res. 2010;16(7):1988‐1996.
26
Oh S, Simonds E, Jones C, et al. Novel mutations in the inhibitory adaptor protein LNK
drive JAK‐STAT signaling in patients with myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010 Aug 12;116(6):988-92.
27
Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World
Health Organization criteria and point‐of‐care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008; 22:14–22.
28
Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and
post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working
Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008 Feb;22(2):437‐8.
29
Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis.
30
Ibid.
31
Bellido M, te Boekhorst PAW. JAK2 Inhibition: Reviewing a New Therapeutical Option in
Myeloproliferative Neoplasms. Adv in Hematol. 2012; 2012:1‐5.
32
National Institutes of Health: ClinicalTrials.gov Sökresultat för myelofibrosis.
33
Abdel‐Wahab OI, Levine RL. Primary myelofibrosis: update on definition, pathogenesis, and treatment.
Annu Rev Med. 2009;60:233‐245.
34
Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis.
35
Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in
myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO).
Haematologica. 2008;93(10):1514-1522.
36
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS-plus: A refined Dynamic International Prognostic
Scoring System (DIPSS) for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype,
platelet count and transfusion status. J Clin Oncol. 2011; 29:392-397.
37
Ibid.
38
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based
on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood.
2009;113:2895–2901.
39
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in
primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative
Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115:1703-1708.
40
Abdel-Wahab O, Manshouri T, Patel J, et al. Genetic analysis of transforming events that convert chronic
myeloproliferative neoplasms to leukemia. Cancer Res. 2010; 70(2):447-452.
41
Beer PA, Green AR. Pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2009;621-628.
24
42
Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. US National Institutes of Health. Sökord: Cytokine
Glossary. Cancer Research UK. Sökord: Cytokine
44
Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. US National Institutes of Health. Sökord: Essential
thrombocythemia
45
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Essentiell trombocytos
46
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Tillväxtfaktorer
47
Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic
malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):385-393.
48
Ibid.
49
Ibid.
50
Ibid.
51
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Myelofibros
52
Thiele J, Kvasnicka HM. The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential
thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep. 2009;4(1):33-40.
53
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Philadelphiakromosom
54
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Trombocyt
55
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Polycytemia vera
56
Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. US National Institutes of Health. Sökord: Receptor
57
Genetics Home Reference. US National Library of Medicine. US National Institutes of Health. Sökord:
Signal transduction
58
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Förstorad mjälte
59
Blodcancer A–Ö, Blodcancerförbundet 2013. Uppslagsord: Tyrosinkinas
60
Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic
malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):385-393.
43
