Tre neuromuskulära sjukdomar,
klinik och farmakologi
Amyotrofisk Lateral Skleros
Myastenia gravis
Akut inflammatorisk demyeliniserande
neuropati (Guillain-Barré)
Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken
Den motoriska enheten
och pyramidbanan
Motoriska nervfibrer är myeliniserade
v=80-120 m/s
Motorändplattan – hög
transmissionssäkerhet
Övre motor-neuronskada
• Typ-exempel: Cerebral pares, stroke
Pares (svaghet) med
-Hyperreflexi
-Spasticitet
Nedre motorneuronskada
Fascikulationer
(akut reaktion)
Atrofi
Myastenia Gravis
• 1/100 000 insjuknar/år
• 10-15/100 000 prevalens
Klinik:
Myasteni – muskeluttröttbarhet
Olika grupper av muskler kan drabbas
(bulbär, oculär, generaliserad)
Diagnos
• Elektrofysiologi
– Repetitiv nervstim
– ”single fiber EMG” – jitter
• Lab: Antikroppar mot postsynaptiska receptorstrukturer
• Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av
kortverkande acetylcholinesterashämmare)
Patofysiologi
• Oftast autoimmun
– AntiAChR
– AntiMuSK
• Thymus-tumör
(Lambert Eaton)
Farmakologi
• Acetylcholinesterashämmare (perifert
verkande kvartär amin)
Pyridostigmin (Mestinon)
- Reducerar reversibelt
elimineringen av
acetylcholine och ökar
sannolikheten att cholinerga
receptorer aktiveras av Ach.
- T½ = 2-4h
Farmakologi
• Edrophonium (Tensilon)
– Kortverkande, T ½ 5-15 min. Inj lsn (LIC)
• Neostigmin
– AChEI + nikotinerg agonist . Inj lsn
• Parasympatiska biverkningar kan
behandlas med (-)-hyoscyamin
(Egazil)
Immunmodulering
• IVIG*
• Steroider
• Cytostatika (Azatioprin,
cyklosporin)
• Thymectomi
* Mekanism diskuteras separat
Viktiga patofysiologiskt baserade
farmakologiska interaktioner
• Läkemedel som kan försämra neuromuskulär
transmission (men som inte gör det på en frisk
person)
– Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande),
Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar
Ach-receptorer)
– Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika,
– Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner
– Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin
(hämmar alla katjontransport – Na, Ca++)
28 årig kvinna
Söker för domningar i fötter och att hon sedan
två dagar märker att det är svårt gå i trappor.
Fötterna tar i. Tycker det blir sämre.
Frisk, men hade en episod med lös avföring
under några dagar för tre veckor sedan.
Guillain-Barré (AIDP)
• Acute inflammatory demyelinating
polyneuropathy
- Immunologiskt medierad – angriper myelin
(Schwannceller)
- 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss
tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella,
Shigella, men även influenza.
- Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta
på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100
000)
Klinik
+
=
AIDP - symptom
• Perifer muskelsvaghet (hur vet man?)
• Känselstörning/domning
• Autonoma reflexbortfall
– Blodtryck, rytmrubbning.
– Blåspares, tarmpares.
• Progredierande förlopp!
– Men kan gå fort!
Behandling
• Understödjande
• Remission kan påskyndas med intravenösa
immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes
• >90% blir helt återställda
• 10% får återfall efter månader eller flera år.
IVIG
• Poolad plasma från 3-10 000 donatorer
– I vissa fall 100 000
• Omfattande reningsprocess
– Cohn-fraktionering (EtOH)
– Jonbytar-kromatografi
– Nanofiltration
– Inkubation lågt pH + värmebehandling
IVIG
• Humant protein 50mg/ml ≥95% är IgG
• IgA ≤0,2mg/ml
• IgG
– IgG1
– IgG2
– IgG3
– IgG4
≈60%
≈ 32%
≈ 7%
≈ 1%
• Låga halter av cytokiner m.m.
Verkningsmekanism
• IVIG
– Immunomodulering via Fcreceptor?
• Fc receptor stimulerar fagocytsvar
mm
– Antikroppsbindning/komplement
aktivering?
– Andra membranreceptorer på
immunkompetenta celler?
Tre modeller:
– IVIG binder Fcreceptorer och
inaktiverar så
immunkompetenta
celler
– Tävlar med
endogena Ig om
recycling och ökar
nedbrytningen (av
alla antikroppar)
– Reglerar upp
inhibitoriska
receptorer höjer
aktiveringströskel i
immunceller
Doser, effekter och biverkningar
• Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar.
• Immunmodulering tar
1-14 dagar att få full
effekt. Durationen är
ytterligare 14 dgr.
Viskositetsökning 10 ggr
• Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående,
artralgi, bl-tr förändr
• Cerebral / kardiell ischemi
• Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk
anemi/hemolys
• Njursvikt
• Anafylaxi (ssk IgA brist)
• Trots detta säkrare alternativ än annan
behandling som plasmaferes och cytostatika
Amyotrofisk Lateral Skleros
Övre och nedre motorneuronskada
Degenerativ sjukdom
3/100 000 och år?? Ökar.
Överlevnad oftast 2-3 år.
Egentligen en grupp av sjukdomar
med varierande engagemang av
nervceller. Vid ”vanlig” ALS är
förlusten av motorneuronceller
liten i förhållande till andra
nervceller. Ger ändå dominerande
symptom.
Patofysiologi
• 10% familjär variant
– Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43
(RNA-hanterande protein)
• Excitotoxicitet delmekanism?
• Derangerad RNA-metabolism?
– Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska
fotbollspelare, Guam,
Behandling
• Ventilator, PEG i rätt tid.
• Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm
mot slembildning, salivutsöndring, exv
glykopyrron, skopolamin)
• Riluzol (Rilutek) – oklar verkningsmekanism
– Na-kanalhämmare
– Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat
– Neuroprotektivt?
– Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.
