Observationsstudier versus
randomiserade studier
Vad kan vi lita på?
Måns Rosén
Typ av studie:
• Randomiserade försök
• Observationsstudier
– Longitudinella kohortstudier
– Longitudinella fall-kontrollstudier
• Tvärsnittsundersökningar
• Fallstudier
Point estimates for RCT (filled circles) and observational studies (unfilled circles)
Källa: Concato et. al. NEJM 2000;342:1887-92.
RCT versus observational studies
• Observational studies overestimate the effects
• Viewed individually, the observational studies had less variability
in point estimate than RCT on the same topic (Concato et al NEJM
2000;342:1887-92)
• The results of well-designed observational studies do not
systematically overestimate the magnitude of the effects of
treatment as compared with those in RCT (Concato et al NEJM
2000;342:1887-92)
• We found little evidence that estimates of treatment effects in
observational studies reported after 1984 are either consistently
larger than or qualitatively different from those obtained in
RCTs. (Benson & Hartz, NEJM 2000;342:1878-86).
Meta-analysis of adverse effects derived from
RCT and observational studies
• ”The pooled ratio of odds ratios of RCTs compared to
observational studies was estimated to be 1.03 (95%
CI 0.93-1.15)”
• ”There was less discrepancy with larger studies”
• ”No consistent difference between risk estimates”
• Conclusion: ”Systematic reviews of adverse effects
should not be restricted to specific study types”
Su Golder et al. Meta-analyses of adverse effects data derived from randomised controlled trials
as compared to observational studies; Methodological overview. PLoS Med 2011;8:1-13.
Kan man lita på observationsstudier?
Varför går det snett ibland?
• Östrogenbehandling och risk för CHD
• Antioxidanter och hjärt-kärlsjukdom
• Betakaroten och lungcancer
Vilka faktorer har störst betydelse för hälsan?
•
•
•
•
•
•
Uppväxtvillkor
Utbildning
Yrke
Ekonomi
Social position
Levnadsvanor
• Dvs. socio-ekonomiska förhållanden
Risk för CHD efter östrogenbehandling (HRT) före och efter
kontroll för socio-ekonomiska faktorer
Källa: Humphrey LL et al Ann Intern Med 2002;137:273-84
Vilka käkar/får i sig vitaminer?
• ”Intake of vitamins A, C and E and fruits and vegetables was
significantly more in better educated” (Singhal et al, 1998)
• ”..women who were socio-economically deprived were much
less likely to take folic acid..” (Relton et al, 2005)
• ”unhealthy dietary patterns in the USA especially among lowincome households..” (Bhargava A, 2004)
• …
Those confounded vitamins: What can we learn from the
difference between observational versus randomised trial
evidence? Lawlor DA et al, Lancet 2004
• ”A more likely explanation in the association between
antioxidants and disease in observational studies are
confounded by social and behavioural factors acting across the
life course”
• ”...people from poorer socioeconomic positions att any time had
lower vitamin concentrations”
Läkemedel på lika villkor?
Läkemedel
Utbildningsnivå Utbildningsnivå Utbildningsnivå
: Låg
: Medel
: Hög
Betablockerare M 1.2
Kv 1.3
M 1.2
Kv 1.3
M 1.0
Kv 1.0
Antipsykotiska
M 2.0
Kv 1.9
M 1.4
Kv 1.4
M 1.0
Kv 1.0
Östrogen
Kv 0.64
Kv 0.87
Kv 1.0
Viagra m.m.
M 0.64
M 0.87
M 1.0
ARB
M 0.88
Kv 1.01
M 1.00
Kv 1.12
M 1.0
Kv 1.0
Antibakteriella
M 0.94
Kv 0.85
M 0.98
Kv 0.95
M 1.0
Kv 1.0
Källa: Ringbäck G, Rosén M, Ericsson Ö, Ljung R. Education and drug use in Sweden – a nationwide
register-based study. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2008
Hur stor andel av alla behandlingsstudier
(observationsstudier) kontrollerar för
socioekonomi?
• Mindre än 30 % av alla observationella
behandlingsstudier kontrollerar för socioekonomi i
Lancet, NEJM, BMJ och JAMA.
Source: Rosén, Axelsson, Lindblom. Lancet 2009;373:2026
Slutsatser randomiserade studier versus
observationsstudier
• Randomiserade studier är generellt bäst på att visa
effekter av behandling
• Ofta visar bra observationsstudier och
randomiserade studier likartade resultat
• Riskerna för felslut vid observationsstudier är
mindre när utfallet är oväntat (biverkningar)
• Riskerna för felslut vid observationsstudier verkar
vara störst när det gäller icke-akuta åtgärder som
kan efterfrågas av välinformerade patienter
Tre exempel där registerbaserade studier hade
avgörande betydelse för SBU:s evidensgradering
• H.pylori-eradikering efter blödande magsår
• Vaccination för mässling, påssjuka och röda hund
och risken för autism
• Val av antipsykotiska läkemedel
Blödande magsår (SBU rapport 2011) –
registerstudie (patient- och läkemedelsregistret)
• H. pylori-eradikering efter en episod med blödande
magsår minskar risken för förnyad blödning
• Resultat 1: Endast 43 % av alla patienter med
blödande magsår har fått h.pylori-eradikering inom 3
månader efter vårdtillfället
• Resultat 2: Risk att dö vid uppföljning 3 månader –
1år
– Fått h.pylori-eradikering : 7,5 %
– Ej fått h.pylori-eradikering: 13,4 %
• Slutsats: Underbehandling
RR= 1,71 (1,44-2,03)
Vaccination för mässling, påssjuka och röda hund
och risken för autism
• Kohortstudie av alla barn födda i Danmark 1991 –
1998, 537 303 barn
• 440 655 barn vaccinerades and 96 648 barn
vaccinerades inte
• Samkörning av flera register
• Confounding control for många bakgrundsfaktorer
hos barnen inklusive socio-economiska faktorer
• Resultat: Relativ risk (RR)) för autism bland
vaccinerade barn jämfört med ovaccinerade var
0.92 (0.68 – 1.24)
Källa: Madsen KM et al. A pouplation-based study of measles, mumps and rubella
vaccination and autism. NEJM 2002;347:1477-82
Rekommenderade antipsykotiska läkemedel
• Reommendationen (”Kloka Listan”) i Stockholm
föreslår att klozapin ska vara tredjehandsalternativ i
behandling av schizofreni
• Det bygger på en bedömning av riskerna för
viktuppgång och agranulocytosis
• Men, hur är det med dödlighet och risk för självmord?
Andel patienter som har samma läkemedel (med
monoterapi) över tid (3 år).
Fråga: Risk för självmord/självmordsförsök med
klozapin jämfört med andra antipsykotiska
läkemedel hos schizofrenipatienter
• En randomiserad studie: Klozapin mot olanzapin
hazard ratio = 0.76 (0.58 – 0.97) (2 års uppföljning)
• FIN 11: Kohortstudie: Jämförelse av alla
antipsykotiska läkemedel (11 års uppföljning)
• Svensk registerstudie (SBU): Jämförelse av alla
antipsykotiska läkemedel ( ~4 års uppföljning)
FIN11, 66 881 individer med schizofreni,
kohortstudie, 11 års uppföljning
Läkemedel
Självmord
HR
Clozapine
27
0.34 (0.20 – 0.57)
Haloperidol
7
0.61 (0.27 – 1.37)
Olanzapine
57
0.94 (0.61 – 1.45)
Perphenazine (ref)
33
1.0
…
Source: Tiihonen J et al. Lancet 2009;374:620-627
Svensk registerstudie, 25 325 individer med
schizofreni, fall-kontroll,
~4 års uppföljning
Läkemedel
Självmordsförsök
OR
Clozapine
42
0.44 (0.28 – 0.70)
Olanzapine
87
0.61 (0.41 – 0.91)
Perphenazine
48
1.03 (0.66 – 1.61)
Haloperidol (ref)
36
1.0
…
Source: Ringbäck et al and SBU rapport nr 213 2012 Schizofreni
Nytta-risk: Självmordsförsök kontra agranulocytos
Registerstudie SBU
• Bland alla som behandlats för schizofreni mellan
2006-2009 i Sverige så fanns
– 1 dödsfall och 23 vårdade i agranulocytos
– 222 självmord
– 831 självmordsförsök
• Jämförelse mellan klozapin och klassiska läkemedel
– Användning av klozapin istället för första generationens
läkemedel skulle ha kunnat förebygga 95 fall av
självmordsförsök (OR=2.14)
Fördelar med registerbaserade utvärderingar
• Många register är tillgängliga
• Data finns redan, inga förseningar pga datainsamling
• Oselekterade patientgrupper i rutinsjukvård
(utvärdera verkligheten)
• Stora patientgrupper
• Långsiktiga effekter/risker kan belysas
• Nya hypoteser kan testas retrospektivt med
prospektivt insamlade data
