Cancergenetik och Tumörbiologi
Sven Nelander
Institutionen för Immunologi, Genetik och Patologi (IGP)
Science for Life Laboratory
nelanderlab.org
Monday, May 26, 14
Monday, May 26, 14
Kursens utformning
•
•
•
•
19 föreläsningar (grundvetenskapliga + klinisk/praktiska)
•
Examination genom skriftlig tentamen
Monday, May 26, 14
Två (obligatoriska) patologi-övningar (hudtumörer, hematopatologi)
Ett (obligaotriskt) seminarium (Familjer med cancer)
Två patientfall
Vanliga praktiska frågor
Monday, May 26, 14
•
Var får jag tag på kompendier/föreläsningsanteckningar?
I Rudbecksalen I början av föreläsningen, alt på studentportalen.
•
Vilken grupp är jag med i?
Gruppindelningen är 1-12 från T7, vv se lista i kurskompendium
•
Vad gör jag om jag har svårt att närvara vid en övning?
Vv hör med lärare i annan grupp om byte. Om detta inte går, gör du
en kort presentation för din PBL-grupp (ny rutin, PM är avskaffade)
•
Vad är det jag ska kunna till tentan?
Tenta-uppgifter ryms inom målbeskrivningen, har ofta en ganska
klinisk prägel, med integrerade biologiska förståelsefrågor
•
Eutanasiföreläsningen är obligatorisk
Ingår i en separat etikstrimma för läkarprogrammet, inte i denna kurs
Kursens mål
•
För cancersjukdomar i allmänhet:
- tumörbiologiska principer, cancergenomet
- epidemiologiska begrepp, största riskfaktorerna
- förutsättningarna för målstyrd/skräddarsydd behandling
•
För bröstcancer, colorektalcancer, malignt melanom,
neuroendokrina tumörer, hematologiska maligniteter:
- symtpombild, diagnos och prognos
- patologisk bedömning och indelning
- hereditära former och vanliga mutationer
10 most frequent cancers in Sweden (women)
Monday, May 26, 14
Den här föreläsningen
Monday, May 26, 14
•
Canceruppkomst: 1/3 får cancer under livet, men olika typer av
cancer uppkommer vid olika åldrar, varför är det så?
•
Ett par viktiga genetiska distinktioner: germ line, de novo, och
somatisk mutation, tumörsuppressor vs onkgen
•
•
•
Cancergenomet: cancer drivs av flera, samverkande mutationer
Cancerdrivande mutationer kan motverkas med målstyrd terapi
Framtida utmaningar: individualisering av behandling, förstå hur
300 cancergener samverkar, kostnaden för målstyrd terapi..
Ett människoliv:
10,000,000,000,000,000
celldelningar
‘germ line’
Somatiska celler
Könsceller
endo/meso/ectoderm
Monday, May 26, 14
i en vuxen människas kropp:
5 miljoner mitoser / sekund
Monday, May 26, 14
Genomet replikeras med nästan
100% tillförlitlighet
•
6 miljarder baspar, i 46 kromosomer:
chr1-chr22 + X från modern
chr1-chr22 + X eller Y från fadern
(+ 17 000 baspar mitokondrie-DNA från modern)
•
•
somatiska mutationer: ~1/2 mutation per cellcykel
~100 mutaterade baser per generation (Roach et al. Science 2010)
Hashimoto et al. Nat Struct Mol Biol 2010
Monday, May 26, 14
Flera olika typer av fel kan uppstå
vid DNA-replikation
Analogi: 1 genom = 200 kopior av
Harrison’s internal medicine
•
•
•
•
•
Punktmutationer
(enstaka tryckfel, bokstäver)
Små insertioner och deletioner
(ord, meningar som saknas)
Kopieantalsaberrationer (CNAs)
(hela sidor i fel antal)
Loss of heterozygosity (LOH)
(liknelse saknas..)
Translokationer
(ihoptejpad i fel ordning)
•
Den funktionella konsekvensen av en mutation beror helt och hållet på var den befinner
sig (>90% av DNA är icke-konserverat)
Monday, May 26, 14
‘Konstitutionella’ (ärvda) vs
‘somatiska’ (förvärvade) mutationer
Monday, May 26, 14
‘germ line’
Somatiska celler
Könsceller
endo/meso/ectoderm
Exempel: faderns ålder påverkar
antalet ärvda mutationer
Kong et al. (2012) Nature 488: 471
Michaelson et al. (2012) Cell 151:1399
Monday, May 26, 14
Cancer uppkommer genom
ackumulerade somatiska mutationer
•
Monday, May 26, 14
Fisher 1951: lutningen på incidenskurvan kan förklaras om man antar att
cancer initieras av n oberoende mutationer där n-1 = lutningen
Incidens speglar uppkomstmekanism
Monday, May 26, 14
Ärvda mutationer kan öka risken att
utveckla en tumör
(FAP=familjär adenomatös polypos)
Heldragen linje: hereditära fall (med ärvd mutation i APC resp RB1)
Streckad linje: sporadiska fall (ingen känd mutation eller familjehistorik)
Monday, May 26, 14
Rökning predisponerar för cancer
genom ökad mutationsbelastning
Ständigt rökande
Slutade röka vid 30
Aldrig rökt
S.A. Frank (2007), “Dynamics of Cancer”, Princeton University Press
Monday, May 26, 14
Tumörvävnad karakteriseras av minskad
organisationsgrad och invasion
Monday, May 26, 14
Karakteristiska, förvärvade
egenskaper hos cancerceller
•
•
•
•
•
•
Självständig progression av cellcykeln
Nedreglerad apoptos
Invasivitet
Induktion av angiogenes
Metabola förändringar
Modulering av immunsystemet
D. Hanahan & R. Weinberg (2011) “Hallmarks of cancer: the next generation”, Cell 144:646
Monday, May 26, 14
Cancercellens fenotyp drivs av
aktiverande och inaktiverande mutationer
i flera olika delsystem (pathways)
Monday, May 26, 14
Tumörsuppressorer och onkgener
•
“Cancergener”: brett begrepp som syftar på antingen:
- gen som ofta är somatiskt muterad (t ex i 70% av alla melanom)
- gen för vilken det finns riskhöjande alleler i populationen
•
Onkgen: gen för vilken en aktiverande mutation är
cancerdrivande (gaspedal!)
•
Tumörsuppressor: gen för vilken en inaktiverande mutation är
cancerdrivande (bromspedal!)
•
Cancergener som “alla” har hört talas om: TP53, BRCA1, RB1
•
Monday, May 26, 14
Pågående internationella och
nationella studier, t ex: International
Cancer Genome Consoritum, The
Cancer Genome Atlas, COSMIC, mfl
Många aktiverande mutationer
påverkar tillväxtfaktorsignallering
Growth factor receptor
Monday, May 26, 14
Nya, målstyrda läkemedel mot
aktiverande mutationer
Monday, May 26, 14
Exempel 1: Behandling av metastaserat
melanom med BRAF-inhibitor
Monday, May 26, 14
Exempel 2: 95% av alla patienter med KML
har samma aktiverande mutation
BCR-ABL
Fusionsproteinet BCR-ABL
Monday, May 26, 14
Exempel 2: BCR-ABL kan inhiberas
med Imatinib (Gleevec)
Growth factor receptor
BCR-ABL
T
Imatinib
Monday, May 26, 14
Initial effekt av Imatinib-behandling
Y-axeln: tumörceller i blodet,
uppmätt med kvantitativ PCR
mot BCR-ABL-fusionsgenen
X-axel: antal dagar
Franziska Michor et al, Nature 2005
Monday, May 26, 14
Problem: en imatinib-tolerant
stamcellspopulation fyller på tumören
Monday, May 26, 14
Patienter förvärvar mutationer som gör
BCR-ABL resistent
Monday, May 26, 14
Cancergenomprojekteten kartlägger just
nu 100-tals nya mutationer
(I Januari 2014 kostar exomsekvensering av en tumör från
Akademiska Sjukhuset “bara” 8000 kronor)
Monday, May 26, 14
1951
Monday, May 26, 14
2014
Framtida utmaningar inom
skräddarsydd behandling
•
•
•
•
•
•
Monday, May 26, 14
Hur kan vi beskriva en tumör i sin helhet?
Hur skräddarsyr vi behandling?
Kan kombinationer av läkemedel kringå resistensproblem?
Kan man behandla inaktiverande mutationer?
Enorm heterogenitet, både inom och mellan patienter.
Introducera nya begrepp och metoder i praktisk sjukvård
