LIFE studien: statistiskt signifikanta resultat föranleder frågan om klinisk
relevans och hur mycket dyrare en "bättre" behandling får vara
Expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar; professor Paul Hjemdahl, klinisk
farmakologi, KS (2002-04-18)
Slutsatser
· LIFE-studien visar att behandling baserad på losartan i stället för atenolol medför en
reduktion av risken för stroke (eller LIFE-studiens kombinerade primära endpoint), men
att den absoluta riskreduktionen är så liten att denna strategi för att åstadkomma
riskreduktion blir mycket kostsam - cirka 1 Mkr för att förhindra en primär händelse - om
alla patienter med hypertoni och VK-hypertrofi behandlas. Vi anser att resurserna kan
användas på bättre sätt i sjukvården än till att ersätta atenolol med losartan hos
hypertoniker med VK-hypertrofi.
·
Diabetiker med hypertoni och VK-hypertrofi har en högre risk och hade en större absolut
riskreduktion än övriga patienter i LIFE-studien. Kostnaden för att förhindra en händelse
blir därför lägre om patienten även har diabetes. Det saknas emellertid jämförelser mellan
losartan och ACE-hämmare vad avser reduktion av morbiditet och mortalitet vid hypertoni
med eller utan ytterligare riskfaktorer, såsom VK-hypertrofi eller diabetes.
·
Tidigare studier har talat för att ACE-hämmare är lämpliga för behandling av diabetiker
med hypertoni och kostnaden för generiskt enalapril är väsentligt lägre än kostnaden för
losartan. Losartan kan ej rekommenderas före enalapril på basen av resultaten i LIFEstudien.
Rekommendationerna avseende hypertonibehandling i Kloka listan 2002 står sig därför väl
även efter LIFE-studien. Om förstahandsmedlen (Atenolol, Esidrex, Normorix mite eller
Salures) ej ger tillfredsställande effekt eller ej lämpar sig för den individuelle patienten
rekommenderas generiskt enalapril (Enalapril Ratiofarm). Om patienten även har diabetes har
ACE-hämning med Enalapril Ratiofarm fortsatt en framskjuten plats i behandlingen. Vid
ACE-hämmarintolerans är Cozaar det rekommenderade alternativet till Enalapril Ratiofarm.
Cozaars försteg före andra AT1-receptorblockerare har befästs med den nya dokumentationen
i LIFE-studien. Kalciumantagonister är tredjehandsmedel.
Studiedesign
"Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)" är en
omfattande studie (9 193 patienter) som jämför behandling baserad på AT1receptorblockeraren losartan (Cozaar) eller beta-1-receptorblockeraren atenolol (Atenolol
Nordic rekommenderas i baslistan). Patienterna hade hypertoni (160-200 mm Hg systoliskt
och/eller 95-115 mm Hg diastoliskt i sittande) och vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad
med EKG. De var 55-80 år gamla, 54% var kvinnor och de skulle ej ha indikation för betablockad eller ACE-hämning. Uppföljningstiden var i genomsnitt 4,8 år och primär endpoint
var en kombination av kardiovaskulär död, stroke eller hjärtinfarkt [1]. Regress av
vänsterkammar (VK)-hypertrofi var en sekundär endpoint.
I LIFE-studien behandlades 4 605 patienter dubbelblint med losartan (medeldos 82 mg/dag)
och 4 588 patienter med atenolol (medeldos 79 mg/dag). Tilläggsbehandling var
2(5)
hydroklortiazid (12,5-25 mg/dag) och ytterligare läkemedel kunde läggas till om man ej
nådde ett blodtryck under 140/90 mm Hg. I losartangruppen hade 27% doseringen 50 mg/dag
och 50% 100 mg/dag, medan 23% ej behandlades med studieläkemedel vid studiens slut; i
atenololgruppen var motsvarande siffror 30%, 43% och 27%. Monoterapi var ovanlig (cirka
10%), medan 1/4 av patienterna behandlades med tre eller flera läkemedel (d v s oftast
studieläkemedel + tiazid + kalciumantagonist). Likartad blodtryckssänkningen erhölls i de två
behandlingsarmarna (30±19/17±10 mm Hg med losartan och 29±19/17±19 mm Hg med
atenolol).
Årskostnaderna för studieläkemedlen i givna doseringar blir i genomsnitt 4 375 kr för losartan
och 390 kr för atenolol (utan SLL:s rabatt), d v s en skillnad i läkemedelskostnad om 3 985 kr
per patient och år. Med ledning av detta och "number needed to treat" (NNT) under ett år har
vi beräknat den inkrementella läkemedelskostnaden för att förhindra en primär händelse enligt
LIFE-studien genom behandling baserad på Cozaar i stället för Atenolol Nordic (se Tabellen).
Effekter och kostnader
Huvudresultatet avseende kardiovaskulär morbiditet och mortalitet illustreras i Tabellen.
Losartan minskade förekomsten av primär endpoint från 2,79 till 2,38% per år, främst genom
en minskning av risken för stroke från 1,45 till 1,08% per år. Risken för hjärtinfarkt minskade
ej. Med en absolut riskreduktion om 0,41% per år erhålls en NNT under ett år om 244 för att
förhindra en primär händelse med behandling baserad på losartan i stället för atenolol.
Eftersom det föreligger en avsevärd prisskillnad mellan läkemedlen blir kostnaden för att
förhindra en primär händelse enligt LIFE genom behandling med losartan i stället för atenolol
cirka 972 000 kr. Det är en mycket hög kostnad i sammanhanget.
En förbestämd subgruppsanalys av diabetiker [2] publiceras i anslutning till huvudstudien [1].
Diabetikerna utgjorde 13% av LIFE-populationen. Resultaten sammanfattas i Tabellen.
Diabetikernas kardiovaskulära risk var hög och nyttan med behandling baserad på losartan i
stället för atenolol var större bland dem än i hela studien (relativ riskreduktion 24% jämfört
med 13% i hela studien). Således blir NNT lägre bland diabetiker, 69, än i hela studien och
kostnaden för att förhindra en händelse också lägre. I subgruppen med diabetes fann man
även en mortalitetsreduktion [2].
Den naturliga kompletterande subgruppsanalysen av icke-diabetiker i LIFE-studien saknas
dock, varför dessa resultat skattats utifrån referens [1] och [2] (se Tabellen). NNT för att
förhindra en primär händelse enligt LIFE blir cirka 400 och kostnaden för att få denna
behandlingsvinst om LIFE-patienten ej har diabetes blir cirka 1,5 Mkr.
I huvudstudien anges att lågriskpatienter utan diabetes eller vaskulär sjukdom hade färre
primära händelser med behandling baserad på losartan (8% mot 9% i atenololgruppen efter
4,8 års behandling; P=0,029) [1]. NNT blir cirka 500 i denna patientpopulation och kostnaden
för att förhindra en primär händelse cirka 2 Mkr (se Tabellen).
3(5)
Tabell: Frekvens av primär endpoint (kardiovaskulär död, stroke eller
hjärtinfarkt) i de två behandlingsgrupperna, absolut riskreduktion (ARR) med ett
års behandling, "number needed to treat" för att förhindra en händelse (NNT),
samt den inkrementella läkemedelskostnaden för att förhindra en händelse genom
behandling baserad på losartan i stället för atenolol (kostnadsskillnaden mellan
preparaten med LIFE-doseringar är 3 985 kr/år).
Patientgrupp
Atenolol Losartan ARR
%/år
%/år
%/år
NNT
(1 år)
Kostnad
(kr/händelse)
Hela LIFE
2,79
2,38
0,41*
244
972 340
Diabetiker
5,36
3,92
1,44*
69
274 965
Icke-diabetiker
(skattat)
2,35
2,10
0,25
400?
1 594 000?
Ej diabetes eller
vaskulär sjukdom
1,9
1,7
0,2
500
1 992 500
* statistiskt signifikant skillnad
Behandling baserad på losartan åstadkom en bättre regress av VK-hypertrofin än behandling
baserad på atenolol, mätt med två olika EKG-baserade formler (Cornell voltage-duration
product och Sokolow-Lyon formlerna) [1, 2]. Detta är mekanistiskt intressant, eftersom
tidigare studier talar för att även ACE-hämmare har bättre effekt än beta-blockerare på VKhypertrofi.
Risken att få en nyupptäckt diabetes var 1,74% per år i atenololgruppen och 1,30% per år i
losartangruppen (absolut riskreduktion 0,44% per år; NNT = 227; läkemedelskostnad för att
förhindra/försena ett fall av diabetes 905 tkr). Skillnaden kan bero på en minskad risk för
diabetesutveckling med losartan och/eller en ökad risk med atenolol.
Biverkningar
Losartan tolererades bättre än atenolol [1]. Fler patienter i atenololgruppen än i
losartangruppen avslutade behandlingen på grund av biverkningar (cirka 18 mot 13% för alla
biverkningar, 11 mot 6% för "läkemedelsrelaterade" biverkningar; extrapolerat från Figur 6 i
publikationen). De vanligaste biverkningarna som var överrepresenterade i atenololgruppen
var dock välkända effekter av beta-blockad, såsom bradykardi (9% mot 1%), kalla
extremiteter (6% mot 4%) och dyspné (14% mot 10%). Det finns ingen kommentar om
orsaker till dyspnén.
På grund av studiens storlek blev även små skillnader i frekvens av biverkningar signifikanta.
Nämnas kan t ex att sexuell dysfunktion var vanligare i atenololgruppen (5% vs. 4%; p<0,01),
medan hypotension var vanligare i losartangruppen (3% vs 2%; p=0.001).
4(5)
Kommentarer
LIFE-studien illustrerar mycket väl både fördelar och problem med mycket stora studier. Å
ena sidan erhålls signifikanta skillnader avseende även sällsynta händelser, å andra sidan får
man problemet att bedöma vad som är en kliniskt signifikant skillnad i behandlingseffekt och
ekonomiskt försvarbart för en sjukvård med (relativ) resursbrist. LIFE-studien visar en liten
behandlingsfördel med losartan jämfört med atenolol avseende den kombinerade primära
endpointen (huvudsakligen risken för stroke). Någon hälsoeknomisk analys finns ännu ej,
men kostnaden för att förhindra en sådan händelse genom byte av läkemedel i en population
av 55-80 år gamla hypertoniker med VK-hypertrofi på EKG är för hög (cirka 1 Mkr) för att vi
ska kunna rekommendera en generell övergång från atenolol till losartan i denna patientgrupp.
LIFE-studien exkluderade patienter med indikation för beta-blockad. För patienter med
kliniskt betydelsefull ischemisk hjärtsjukdom (t ex genomgången hjärtinfarkt) är givetvis
beta-blockad förstahandsalternativ vid val av blodtryckssänkande läkemedel.
LIFE-studiens storlek möjliggör signifikanta resultat även i subgrupper. Analysen av
diabetiker, med en hög kardiovaskulär risk, visar på en större nytta och en lägre kostnad för
att förhindra en primär händelse (cirka 275 tkr) med behandling baserad på losartan i stället
för atenolol. Det vore intressant att veta om losartan också har en bättre effekt än ACEhämmare hos diabetiker med VK-hypertrofi, med tanke på den goda dokumentationen för
ACE-hämmare och den betydligt lägre behandlingskostnaden med generiskt enalapril
(Enalapril Ratiopharm). Det är osannolikt att någon effektfördel skulle föreligga gentemot en
ACE-hämmare.
Man måste hålla i minnet att LIFE-studiens resultat erhållits i subgrupper av hela
populationen med hypertoni (se figuren nedan). Enligt [1] kan LIFE-patienterna representera
cirka 25% av hela hypertonipopulationen med de i studien använda kriterierna för VKhypertrofi. Därav utgjorde diabetiker med VK-hypertrofi 13%, motsvarande cirka 3% av hela
populationen hypertoniker.
En subgruppsanalys av icke-diabetiker i LIFE saknas, men beräkningen i Tabellen länk
(utifrån resultat i [1] och [2]) visar att deras absoluta riskreduktion är lägre och att kostnaden
för att förhindra en primär händelse blir mycket hög (cirka 1,5 Mkr) i denna subgrupp, som
utgör 87% av LIFE-studiens patienter. Om patienten har hypertoni + VK-hypertrofi, men ej
diabetes eller vaskulär sjukdom (redovisat i [1]) blir kostnaden än högre, cirka 2 Mkr. Således
räcker inte diagnostik av VK-hypertrofi för att identifiera hypertonipatienter, vilka har en så
stor absolut riskreduktion med losartan jämfört med atenolol att den inkrementella
läkemedelskostnaden (3 985 kr/år med LIFE-studiens doseringar) blir acceptabel.
5(5)
Hypotesen att angiotensin II har betydelse för uppkomst av VK-hypertrofi stöds av LIFEstudiens resultat med behandling baserad på losartan och tidigare studier med behandling
baserad på ACE-hämmare. VK-hypertrofi ökar risken för hjärtinfarkt, men den kraftigare
regressen i losartangruppen åtföljdes ej av någon minskning av risken för hjärtinfarkt. Om
detta beror på kardioprotektiv effekt av atenololbehandling eller på andra faktorer är okänt.
En begränsning med LIFE studien är att VK-hypertrofi diagnostiserades med EKG. Frågan är
om resultaten kan generaliseras till hypertoniker med ekokardiografisk VK-hypertrofi? Man
anger att cirka 25% av de hypertoniker som screenades i en pilotstudie hade VK-hypertrofi
med de aktuella kriterierna [1]. LIFE-studiens resultat bör inte generaliseras till
hypertonipatienter med låg risk, varför diagnostiken av VK-hypertrofi är viktig.
En uppdatering av våra dokument om ACE-hämmare och AT1-receptorblockerare kommer
att göras under året.
Referenser
1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U et al. for the
LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan
Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial
against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. PubMed
2. Lindholm L, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U et al. for the
LIFE study group: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in
the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a
randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004-10. PubMed
