DNA-molekyl, Science Center Valencia.
Foto: Håkan Hedin
Kardiovaskulär sjukdom
“Silent killer” för patienter
med typ 2-diabetes
Synen på omhändertagandet vid typ 2-diabetes håller på
att ändras dramatiskt med insikten att kardiovaskulär sjukdom utvecklas i ett tidigare skede än de mikrovaskulära
komplikationerna och att 80 procent av diabetesrelaterad
dödlighet härrör från kardiovaskulära händelser. Diagnosen
typ 2-diabetes bör nu fastställas tidigt och behandlas som
en kardiovaskulär sjukdom, skriver docent Åke Sjöholm,
Medicinkliniken,SÖS.
I
USA, där diabetes är den fjärde vanligaste dödsorsaken, svarar kardiovaskulär sjukdom (CVD) för häpnadsväckande 75 procent av den totala dödligheten hos patienter med typ 2-diabetes [1].
Personer med typ 2-diabetes har en två till
fyra gånger ökad risk för CVD jämfört
med personer med normal glukostolerans
(NGT) och fatala CVD-incidenter är upp
till 70 gånger vanligare än fatala mikrovaskulära komplikationer hos dessa patienter [2, 3].
Paradoxalt nog har minskningen de
senaste åren av mikrovaskulära komplikationer, som av hävd anses associerade med
diabetes, bidragit till att belysa den betydande börda som CVD representerar.Ett
stort problem är det faktum att makrovaskulära komplikationer av typ 2-diabetes
utgör en större risk hos yngre individer.
Det är ett faktum att den relativa risk för
död i kardiovaskulär sjukdom (diabetiker
kontra personer med NGT) avtar från ett
värde på 3,6 i åldersgruppen 25-44 år till
1,5 i åldersgruppen 65-74 år. Eftersom
kardiovaskulär risk således utgör ett tidigt
inslag i typ 2-diabetes är det möjligt att
62
även individer i början av trettioårsåldern
kan ha utvecklat betydande CVD.4 Den
kliniska betydelsen och konsekvenserna
för folkhälsan av den höga frekvensen av
CVD hos patienter med typ 2-diabetes är
enorm och förväntas öka då typ 2-diabetes når upp till epidemiska proportioner i
hela världen.[5]
Inverkan av kardiovaskulära
riskfaktorer på typ 2-diabetes
För nästan 20 år sedan fastställdes en grupp
betydelsefulla riskfaktorer för CVD (förhöjt
plasmakolesterol, förhöjt blodtryck och
rökning).[6] I normalbefolkningen ökar
förekomsten av en eller flera av dessa faktorer den totala risken för CVD, men hos typ
2-diabetiker är dödligheten högre än vad
som förväntas med hänsyn till diabetessjukdomen och de klassiska riskfaktorerna
sammantaget (Figur 1).[3] Dessutom elimineras överrisken för CVD endast med
ungefär hälften genom behandling av alla
de klassiska riskfaktorerna hos dessa patienter.[7] De fysiologiska processer, som svarar för denna överrisk för CVD, är inte helt
kända, men man vet att dålig glykemisk
kontroll, dyslipidemi (låga HDL-kolesterol- och förhöjda triglyceridnivåer samt aterogent förändrade LDL-partiklar), hyperinsulinemi/insulinresistens och central
(intraabdominell) fetma spelar viktig
roll.[8]Det är inte möjligt att slutgiltigt fastställa vilken av dessa besläktade avvikelser
som primärt är ”ansvarig” för den ökade risken för CVD men dålig glykemisk kontroll
och dyslipidemi (särskilt höga triglycerider)
betraktas som de faktorer som man i första
hand kan misstänka.
Hyperglykemi och
kardiovaskulär risk
Den anmärkningsvärda reduktionen av
mikrovaskulära komplikationer och tendensen till minskat antal makrovaskulära
incidenter efter intensiv behandling av
patienter med typ 1-diabetes utgjorde en
stark drivkraft till att studera effekterna av
hyperglykemi hos patienter med typ 2-diabetes.[9] Många studier har därefter
bekräftat den avgörande roll som hyperglykemi har i utvecklingen av CVD och de
positiva effekter som intensiv glukoskontroll har på sjukdomen. [2,10,11]
MEDIKAMENT 7-01
80
60
40
20
10
Diabetic
Non-diabetic
5
110
(a)
120
130
140
150
Ten-year CHD mortality (per 1000)
Ten-year CHD mortality (per 1000)
80
60
40
20
10
5
4
160
Systolic blood pressure (mmHg)
Diabetic
Non-diabetic
(b)
5
6
7
Serum cholesterol (mmol/l)
Figur 1.
Risk för kardiovaskulär sjukdom vid typ 2-diabetes oberoende av klassiska riskfaktorer. I båda bilderna är övre linjen
diabetes och den nedre normal glukostolerans. Anpassad från Stamler J et al 1993 efter tillstånd.
Under mitten och senare delen av 90talet, när dessa studier genomfördes, ansågs
den huvudsakliga orsaken till diabeteskomplikationer vara hyperglykemi i fasta och
hyperglykemin bestämdes genom mätning
av fasteplasmaglukos (FPG) och glykerat
hemoglobin (HbA1c). På senare tid har
man visat att FPG och HbA1c inte ger en
fullständig bild och att andra faktorer, särskilt glukostoppar vid måltid, ökar och förändrar CVD-risken. [11-14] I dessa studier identifierades hyperglykemi 2 timmar
efter glukosbelastning och försämrad glukostolerans, men inte FPG, som oberoende riskfaktorer för CVD.
Allteftersom förståelsen av sambandet
mellan hyperglykemi och CVD har vuxit
fram så har också insikten av nödvändigheten att minimera exponeringen för
hyperglykemi genom tidigare diagnos och
striktare kontroll av den totala glykemiska
risken (både postprandiell glukos och
FPG). För det mesta föregås typ 2-diabetes av en symtomfri period med försämrad
glukostolerans. Till helt nyligen var det inte
klarlagt vilka blodglukoskoncentrationer
som utgjorde en förhöjd risk för CVD. Det
tycks nu som om denna risk inte är begränsad till kategorier med försämrad glukostolerans och typ 2-diabetes utan effekten
MEDIKAMENT 7-01
är oförändrad i hela det glykemiska intervallet.[15-17] I Framingham Offspring
Study visade individer med NGT och kända riskfaktorer för koronar hjärtsjukdom
(CHD) en kontinuerlig, graderad riskökning vid alla glukostoleransnivåer, dvs från
de med normal glukostolerans till de med
tidigare icke diagnosticerad diabetes.18
Såväl totala antalet CHD-incidenter som
fatala incidenter ökar över ett brett glukosintervall oberoende av andra kända riskfaktorer (Figur 2).[19]
Dyslipidemi och risk för
kardiovaskulär sjukdom
Dyslipidemi är en betydelsefull riskfaktor
för CHD hos patienter med typ 2-diabetes. I motsats till studierna av hyperglykemi finns det relativt få prospektiva studier
av lipider och lipoproteiner som prediktorer för CVD hos patienter med typ 2-diabetes. Trots att det råder delade meningar
huruvida förhöjda triglyceridvärden är en
primär riskfaktor, har patienter med typ 2diabetes och CHD högre total- och
VLDL-triglyceridnivåer än de som inte har
CHD.[20, 21] Behandling av diabetesrelaterad dyslipidemi har historiskt inriktats
på att sänka LDL-nivåerna, men förhöjda
triglycerider kan vara en bättre prediktor
för CVD-risk än LDL vid typ 2-diabetes,
eftersom de bättre korrelerar med andra
komponenter tillhörande insulinresistenssyndromet. Sänkning av triglyceridnivåerna kan höja låga HDL-värden, minska
plasminogenaktivatorhämmare-1 och på
så sätt reducera den aterogena risken. Dessutom är förhöjda triglyceridnivåer hos typ
2-diabetiker positivt relaterade till hyperglykemi och kontrollen av glukostopparna vid måltid reducerar sålunda i sin tur
den postprandiella stegringen av triglycerider. [22, 23]
Mekanismen för den ökade risken
för kardiovaskulär sjukdom vid
typ 2-diabetes
Hyperglykemi bidrar till accelererad aterogenes, som i sin tur ökar CVD genom
ett antal komplexa mekanismer som hittills inte är helt klarlagda. I det stora material som insamlats visas att bildning av
reaktivt syre (oxidativ stress) tillsammans
med postprandiella metaboliska avvikelser
kan spela en avgörande roll i etiologin av
vaskulära komplikationer. [24] Patienter
med typ 2-diabetes har signifikant högre
nivåer av hydroperoxider och som följd
härav tömda antioxidantreserver av t. ex.
α-tokoferol. Detta tycks inte ha något
63
➢
Figur 2.
Kontinuerligt positivt samband mellan postprandiella glukosnivåer och koronar hjärtsjukdom (CHD). Anpassad från
Donahue RP et al. Diabetes 1987;36:689-92 efter tillstånd.
Glycemic quintiles
CHD risk per 1,000
40–114 mg/dl
60
115–133 mg/dl
50
134–156 mg/dl
157–189 mg/dl
40
190–532 mg/dl
30
20
10
0
Fatal CHD
Total CHD
➢ samband med avvikelser i lipidmetabolis- ter med hyperglykemi), vilka alla kan före- och HbA1c). Det är av avgörande betymen utan är associerade med själva diabetessyndromet. Det tycks helt enkelt som
hyperglykemi tillsammans med förhöjda
triglycerider i den postprandiella fasen
genererar oxidativ stress, som förbrukar
antioxidanter, inklusive α-tokoferol, i
serum och celler (Figur 3).[25] Denna frekventa oxidativa stress beroende på postprandiell hyperglykemi kan förvärra endotelets dysfunktion och främja ateroskleros.
Även temporärt stegrade glukoskoncentrationer efter en måltid kan ha en djupgående och långvarig effekt på utvecklingen av ateroskleros (Figur 4).[26]
Sambandet mellan hyperglykemi,
hypertriglyceridemi och aterogenes framstår som mer komplext genom effekterna
från andra riskfaktorer som innefattar
hyperinsulinemi, insulinresistens och
ökad central fetma (vanligare hos patien-
komma samtidigt och därmed öka CVDrisken. Det relativa bidraget av dessa faktorer till utvecklingen av CVD hos patienter med typ 2-diabetes är för närvarande föremål för debatt.
Behandlingsstrategier för att
reducera riskfaktorer för
kardiovaskulär sjukdom vid
typ 2-diabetes
Sambandet mellan ökad CVD-risk och
inblandningen av modifierbara riskfaktorer, som t ex postprandiell hyperglykemi
och förhöjda triglyceridnivåer, ger ett
utmärkt tillfälle till att aggressivt försöka
modifiera riskfaktorerna med användande
av lämpliga terapeutiska regimer. Till att
börja med kan ändrad livsstil vara tillräckligt för att uppnå tillfredsställande glykemisk kontroll (bedömd med hjälp av FPG
15
15
Tocopherol/cholesterol
(µ mo/ll)/(µ mo/ll)
Hydroperxides (µ mo/ll)
20
delse att läkaren inte anser problemet löst
då endast FPG-nivåerna är under kontroll
med diet och motion. Man måste också
vara medveten om den dolda risken med
postprandiell hyperglykemi och betrakta
typ 2-diabetes som en progredierande
sjukdom. När sjukdomen fortskrider kan
den ihållande hyperglykemin, som uppkommer på grund av minskande insulinsekretion, motivera användning av farmakologiska medel.
Tillgången på väl tolererade medel för
att effektivt reducera postprandiell hyperglykemi har länge varit starkt begränsad.
Nateglinid är ett kortverkande medel med
snabbt insättande effekt, som förstärker
insulinsekretionen och verkar direkt på
betacellerna i pankreas genom att stimulera insulinfrisättningen. Alfa-glukosidashämmare (akarbos) och repaglinid (ett
10
5
0
Control
Type 2
diabetes
10
5
0
Control
Type 2
diabetes
Figur 3.
Typ 2-diabetes karakteriseras av ökad oxidativ stress (t ex hydroperoxidbildning) och reducerade antioxidantnivåer
(t ex α-tokoferol). Återgiven från Nourooz-Zadeh J et al. Diabetologia 1997;40:647.653 efter tillstånd.
64
MEDIKAMENT 7-01
Figur 4.
Effekten av det postprandiella tillståndet
på kärlväggen. Anpassad efter tillstånd
från Haller H et al. Diab Res Clin Pract
1998;40:S43–S49.
Meal
Hyperglycemia
Hyperlipidemia
{
Oxidative stress
Labile Glycation
PKC activation
bensoesyraderivat) är tämligen effektiva i
att sänka glukostoppar vid måltid men den
förra är associerad med gastrointestinala
biverkningar och hög frekvens av terapiavbrott medan repaglinid kan ge viktökning
och hypoglykemi genom sin relativt utdragna verkan på betacellerna. Det finns preliminära belägg för att rosiglitazon kan ha en
effekt på glukostoppar vid måltid men dess
långtidseffekt och tolererbarhet återstår att
visa. Resultat från kliniska försök med nateglinid, som nu är godkänt i flera länder över
hela världen (USA, Japan, Sverige), visar att
det är effektivt i att kontrollera postprandiell hyperglykemi. [27, 28]
Målsättningen med behandlingen av
typ 2-diabetes bör vara att kontrollera den
totala CVD-risken, till vilken hyperglykemi och hypertriglyceridemi i första hand
bidrar. Förstahandsterapi för båda dessa
metaboliska rubbningar är ofta resultatlös
då den grundas på beteendeförändringar
som ökad fysisk aktivitet och viktnedgång.
Därför krävs vanligen farmakoterapi. Patienter med typ 2-diabetes med såväl hyperglykemi som höga HDL-värden får ofta
kombinationsterapi med glukossänkande
medel och en ”statin”.[29] Statiner är emellertid även vid höga doser endast måttligt
effektiva i att reducera triglyceridnivåerna
och därför kvarstår problemet med att sänka hypertriglyceridemin. Kombinationen
statin och nikotinsyra är effektiv i att modiMEDIKAMENT 7-01
wall
Vessel
stress
Atherosclerosis
fiera dyslipidemi vid diabetes men kan
avsevärt förvärra hyperglykemin.[30]
Utmaningen är att finna en behandlingsregim som effektivt kontrollerar de modifierbara riskfaktorerna, som predisponerar
typ 2-diabetiker till CVD, d.v.s. postprandiell hyperglykemi och hypertriglyceridemi. Kombinationsterapi med användning
av orala diabetesmedel med kompletterande verkningssätt, tex nateglinid eller repaglinid (insulinsekretionsstimulerare, som
kontrollerar postprandiell hyperglykemi)
plus metformin eller glitazon (insulinsensibiliserare, som sänker plasmatriglycerider) tycks utgöra en effektiv strategi för att
prospektivt reducera CVD-risken hos patienter med typ 2-diabetes.
Slutsatser
Den glädjande reduceringen under senare
år av mikrovaskulära komplikationer till
följd av typ 2-diabetes har tjänat till att
framhäva betydelsen av de makrovaskulära komplikationerna av denna alltmer vanliga sjukdom. De goda nyheterna är att
nyare data pekar på att de flesta, om inte
alla av de försvagande komplikationerna,
kan förhindras eller fördröjas genom prospektiv intensiv behandling av CVD-riskfaktorer, som t ex hyperglykemi och hypertriglyceridemi. Synen på omhändertagandet vid typ 2-diabetes håller på att ändras
dramatiskt med insikten att kardiovasku-
lär sjukdom utvecklas i ett tidigare skede
än de mikrovaskulära komplikationerna
och att 80% av diabetes-relaterad dödlighet härrör från kardiovaskulära händelser.
Diagnosen typ 2-diabetes bör nu fastställas tidigt och behandlas som en kardiovaskulär sjukdom.
Åke Sjöholm
Docent, Överläkare
Medicinkliniken, SÖS
ake.sjoholm@sos.sll.se
Referenslistan kan hämtas på vår hemsida:
www.medikament.nu
65
