Bilaga I
Vetenskapliga slutsatser och skäl till tillfälligt upphävande av
godkännandet för försäljning
1/5
Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga
utvärderingen av Velactis
1. Inledning
Velactis är ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkändes i Europeiska unionen (EU) i december
2015 genom det centraliserade förfarandet. Produkten är indicerad för användning i ett skötselprogram
för mjölkkobesättningar som hjälpmedel vid abrupt sinläggning genom minskad mjölkproduktion för att
minska mjölkläckage vid sinläggning, för att minska risken för nya intramammära infektioner under
sinperioden och för att minska obehag. Den aktiva substansen är kabergolin som blockerar frisättningen
av prolaktin och därigenom minskar mjölkproduktionen. Velactis saluförs som injektionsvätska, lösning
för intramuskulär användning med en rekommenderad dos på 5,6 mg kabergolin (motsvarande 5 ml
injektionsvätska, lösning) per djur vilken ges i en enda injektion på sinläggningsdagen, inom 4 timmar
efter den sista mjölkningen.
Velactis introducerades på EU-marknaden i mars 2016, först i Danmark och Nederländerna. En analys
av tillgängliga säkerhetsövervakningsdata som utfördes av CVMP visade på allvarliga risker för
djurhälsan efter användning av Velactis på grund av de rapporterade biverkningarnas antal och
svårighetsgrad, däribland liggande djur och dödsfall kort efter att produkten infördes på marknaden.
Med tanke på att produkten är avsedd för användning till friska dräktiga kor var de rapporterade
kliniska tecknen särskilt anmärkningsvärda. Det ansågs därför lämpligt att bedöma om nyttariskförhållandet är fortsatt gynnsamt och om regleringsåtgärder var nödvändiga, och den 16 juni 2016
inledde därför Europeiska kommissionen ett förfarande enligt artikel 45 i förordning (EG) nr 726/2004 i
enlighet med detta.
De nationella behöriga myndigheterna i Danmark och Nederländerna upphävde tillfälligt produktens
användning inom sina områden den 21 respektive 24 juni 2016.
Den 21 juni 2016 informerades myndigheten av innehavaren av godkännande för försäljning om att
frisläppandet av fler produkter i distributionskedjan hade avbrutits.
2. Diskussion om tillgängliga data
Mellan den 16 mars och den 12 juli 2016 rapporterades 198 fall med 319 djur till EudraVigilancesystemet för veterinärmedicinska läkemedel (EVVet). 135 fall (208 drabbade djur) utgjordes av
liggande djur. Av dessa dog eller avlivades 57 kor. Ytterligare 14 dödsfall rapporterades hos ej liggande
djur. Allvarliga biverkningar rapporterades i 12 medlemsstater i EU, varav de flesta inträffade i
Danmark.
CVMP övervägde de rapporterade biverkningarna, data från kliniska studier och fältstudier samt
litteratur som lämnats in av innehavaren av godkännande för försäljning, däribland information om den
möjliga rollen för faktorer som kan bidra till biverkningarna. I dessa ingick exempelvis djurrelaterade
faktorer (t.ex. ras, ålder/antal laktationer, mjölkproduktion vid tid för sinläggning, djurens
hälsotillstånd, inräknat intramammära infektioner), skötselfaktorer (foder, djurhållning, inhysning/stall
osv.), interaktioner med andra läkemedel, kvalitets-/satsrelaterade effekter och/eller geografiska
faktorer. Ingen definitiv slutsats kunde dras beträffande det potentiella sambandet mellan dessa
faktorer och biverkningarna.
Det potentiella sambandet mellan hypokalcemi, liggande djur och dödsfall och produktens användning
övervägdes. Emellertid föreföll informationen vara otillräcklig för att dra en definitiv slutsats om denna
hypotes och ytterligare undersökningar ansågs nödvändiga för att klargöra den underliggande
mekanismen och de potentiella faktorer som kan bidra till biverkningarna.
2/5
Kommittén övervägde de föreslagna åtgärderna av innehavaren av godkännande för försäljning för att
minska risken av liggande djur efter användning av produkten genom att lägga in varningar för
skötseln av kor, i synnerhet foderintag, som del av ett ”abrupt sinläggningsförfarande”. De
understödjande uppgifterna ansågs dock inte tillräckliga för att medge en tydlig slutsats om den
möjliga effekten och/eller potentiella interaktionen mellan koständringar (t.ex. restriktiv utfodring) och
behandling med Velactis vid sinläggning, till stöd för de föreslagna ändringarna i produktinformationen.
Dessutom föreslog innehavaren av godkännande för försäljning att produktinformationen uppdateras
till att innefatta liggande djur som en ny biverkning och det potentiella sambandet med hypokalcemi.
De föreslagna ändringarna ansågs dock för tidiga eftersom den underliggande mekanismen och
potentiella riskfaktorer förknippade med händelserna ännu inte kunde bestämmas.
Ytterligare undersökningar för att identifiera den underliggande etiologin till biverkningarna och
potentiella bidragande faktorer, däribland hypokalcemi, förknippade med dessa ansågs nödvändiga.
Dessa bör innefatta men inte begränsas till undersökning av kalciumstatus vid sen laktation hos kor, till
exempel genom att jämföra behandlade och obehandlade kor och kor med och utan restriktiv utfodring,
undersökning av förhållanden som kan utlösa kalvningsförlamning/hypokalcemi post partum vid sen
laktation och prevalensen av detta tillstånd (med eller utan behandling med kabergolin). Lämplig
vetenskaplig motivering ska lämnas in till stöd för förslagen om utfodringskurer vid administrering av
Velactis.
CVMP beaktade de pågående eller planerade studierna från innehavaren av godkännande för
försäljning beträffande säkerhet och effekt av Velactis. Emellertid kunde inga tydliga slutsatser dras
vad gäller dessa studier utifrån de tillgängliga uppgifterna.
De rapporterade biverkningarnas antal och svårighetsgrad ansågs anmärkningsvärda, särskilt med
tanke på den relativt korta tidsrymd som de inträffat inom. Liggande djur anses inte vara en händelse
som vanligtvis förknippas med sinläggning hos kor.
De utvärderade uppgifterna visade på ett potentiellt samband mellan användningen av Velactis och
biverkningar såsom liggande djur, även om den underliggande mekanismen och potentiella riskfaktorer
förknippade med händelserna ännu inte kunde bestämmas. De föreslagna riskreducerande åtgärderna
och de ytterligare studier som planerats av innehavaren av godkännande för försäljning förefaller för
tillfället otillräckliga för att motverka de potentiella riskerna för friska dräktiga kor, och ytterligare
undersökningar behövs för att minimera riskerna för sådana biverkningar.
3. Utvärdering av nytta-riskförhållandet
Velactis är ett nyligen godkänt veterinärmedicinskt läkemedel som innehåller den aktiva substansen
kabergolin. Produkten har visat sig vara effektiv vid användning som hjälpmedel vid skötseln av
mjölkkobesättningar på dagen för abrupt sinläggning genom minskad mjölkproduktion för att
därigenom minska mjölkläckage vid sinläggning, för att minska risken för nya intramammära
infektioner under sinperioden samt för att minska smärta och obehag. Ytterligare fördelar innefattar
underlättad skötsel vid sinläggning och minskad incidens av utvecklingen av nya intramammära
infektioner, varför det kan förväntas att den kan minska behovet av antimikrobiell behandling.
Velactis var känt för att i allmänhet tolereras väl på grundval av bedömningen av ansökan om
beviljande av godkännande för försäljning. Inom de första fyra månaderna efter att produkten
introducerats på EU-marknaden, mellan den 16 mars och den 12 juli 2016, rapporterades 198 fall med
319 djur. Av dessa utgjordes 135 fall (208 drabbade djur) av liggande kor, varav 57 dog eller avlivades.
Ytterligare 14 dödsfall rapporterades hos ej liggande djur. Biverkningar inträffade i 12 medlemsstater i
EU, varav de flesta i Danmark.
3/5
De utvärderade uppgifterna visar på ett potentiellt samband mellan användningen av Velactis och
biverkningar såsom liggande djur, som är påtagligt i vissa medlemsstater i EU. Den underliggande
mekanismen och potentiella bidragande faktorer förknippade med händelserna är fortfarande oklara i
nuläget. Riskhanteringsåtgärderna som föreslogs av innehavaren av godkännande för försäljning sågs
som otillräckliga för att minimera risken för friska dräktiga kor med dessa biverkningar som sågs som
allvarliga. Den underliggande mekanismen och potentiella bidragande faktorer förknippade med
biverkningarna kan ännu inte bestämmas, varför ytterligare undersökningar behövs.
CVMP fann att den potentiella risken för allvarliga oväntade biverkningar – såsom liggande djur som i
vissa fall dog – efter administrering av Velactis enligt rekommendationen för friska kor, var oacceptabel
samt att riskerna är större än nyttan med produkten. De riskreducerande åtgärder som föreslogs av
innehavaren av godkännande för försäljning sågs som otillräckliga eftersom den underliggande
mekanismen till de observerade händelserna och de potentiella bidragande faktorerna ännu inte kunde
bestämmas och ytterligare undersökningar ansågs nödvändiga. CVMP fann följaktligen att nyttariskförhållandet för produkten under de godkända användningsvillkoren för tillfället anses vara
ogynnsamt och rekommenderade därför att godkännandet för försäljning tillfälligt upphävs.
På grundval av det utvärderade nytta-riskförhållandet med tanke på den uppskattade produktmängden
i distributionskedjan samt svårighetsgrad och frekvens av de observerade biverkningarna,
rekommenderade CVMP dessutom, som försiktighetsåtgärd för att förhindra ytterligare exponering och
därigenom minimera risken för ytterligare biverkningar, att produkten återkallas på
distributionskedjans samtliga nivåer – grossister, försäljare och användare (veterinärer/lantbrukare) –
för att säkerställa att produkten tas bort i tid och att ytterligare användning förhindras.
Skäl till att godkännandena för försäljning tillfälligt upphävs
Skälen är följande:
•
Allvarliga biverkningar såsom liggande djur och dödsfall som rapporterats efter användning av
Velactis verkar visa på ett samband med produktens användning.
•
Den underliggande mekanismen och potentiella bidragande faktorer förknippade med
biverkningarna kan ännu inte bestämmas.
•
Inga specifika riskhanteringsåtgärder kan rekommenderas för att säkerställa att produkten inte
förknippas med en oacceptabel risk för allvarliga biverkningar vid de godkända
användningsvillkoren.
•
CVMP fann att riskerna är större än nyttan med produkten och att nytta-riskförhållandet för
Velactis därför är ogynnsamt vid de godkända användningsvillkoren;
CVMP rekommenderade därför att godkännandet för försäljning av Velactis tillfälligt upphävs.
Med tanke på den uppskattade produktmängden i distributionskedjan och svårighetsgrad och frekvens
av de observerade biverkningarna fann CVMP dessutom, som försiktighetsåtgärd för att förhindra
ytterligare exponering och därigenom minimera risken för ytterligare biverkningar, att produkten
återkallas på distributionskedjans samtliga nivåer – grossister, försäljare och användare
(veterinärer/lantbrukare) – för att säkerställa att produkten tas bort i tid så att den inte används.
4/5
Bilaga II
Villkor för upphörande av det tillfälliga upphävandet av
godkännandet för försäljning
Innehavaren av godkännande för försäljning ska uppfylla följande villkor för att förse CVMP med
vetenskapliga belägg för att
•
klargöra den underliggande orsaken till biverkningarna och potentiella bidragande faktorer, som
kan innefatta men inte bör begränsas till hypokalcemi,
•
påvisa att produktens administrering till nötkreatur inte leder till en oacceptabel risk för allvarliga
biverkningar, inräknat liggande djur och dödsfall och vid behov föreslå skötselåtgärder för att
minska denna risk att tas med i produktinformationen; och att
•
påvisa ett gynnsamt nytta-riskförhållande för produkten.
Det rekommenderas att godkännandet tillfälligt upphävs tills alla villkor får en tillfredsställande lösning
genom inlämning av data (via en lämplig ändringsansökan).
Ovanstående data ska lämnas in till CVMP för bedömning så snart de finns tillgängliga men inte senare
än sex månader före förfallodatum för inlämning av ansökan om förnyat godkännande för försäljning
av produkten.
5/5
