Schizofreni och utveckling
• Schizofrena har ofta haft
• lägre födselvikt
• mera motoriska störningar under
barndomen
• senare psykomotorisk utveckling
• mera läs skrivsvårigheter läs• sämre skolprestationer
–lägre IQ
Schizofreni: Prognos
• Prognosen ytterst varierande
• 1/3 kronifieras
• 1/3 klarar sig bra
1/3 klarar sig mycket bra
män insjuknar tidigare
män har sämre prognos
• har estrogen skyddande effekt?
Schizofreni: prognos
• Efter första episoden
• 80% relapserar inom 5 år
• främsta orsaken är non komplians
Långtidsuppföljning
• 50% har gynnsam utgång efter 15 -25 år
• tillståndet 2 år efter insjuknandet är en stark
prognostisk faktor (kritisk period)
• 16% har sent tillfrisknande (”never give
up”)
• Mellan 4 och 15 % av alla personer med
psykosdiagnos genomför självmord inom
en 10-årsperiod efter det första
insjuknandet.
Psykoser Behandling
• Behandlingen bör integrera såväl biologiska som
psykologiska och sociala faktorer.
• Behandlingen ska vara individuellt anpassad och utgå
från de resultat som framkommit under utredningen.
• Den ska utformas tillsammans med patienten och i
samråd med familjen. Så långt det är möjligt ska
utredning och behandling ske på patientens villkor och i
patientens närmiljö.
• Tidigt insatt behandling kan sannolikt förbättra
prognosen för en del av patienterna.
+/- symtom
• Till gruppen positiva symtom räknas:
• Hallucinationer
• Tankestörningar
• Vanföreställningar
Till gruppen negativa symtom räknas:
• Känsloavflackning
• Minskad initiativförmåga
• Tillbakadragenhet
• Självförsjunkenhet
• Känslomässiga störningar
Dopamin
• Dopamin i CNS Dopamin är både neurotransmitter och
precursor till NA. Det bryts ner ungefär som NA och ger
upphov till DOPAC och HVA som utsöndras i urinen.
• Det finns 3 stora dopaminerga banor:
• - nigrostriala banan, viktig vid motorisk kontroll
• - mesolimbiska/mesokortikala banan, som går från
cellgrupper i mellanhjärnan till delar av det limbiska systemet,
speciellt nucleus accumbens, och till cortex. De är inblandade
i känslor och droginducerade belöningssystem.
• - tuberohypofyseala neuron som går från hypothalamus till
hypofysen, vilkens sekretion de reglerar. prolaktin
• ((Det finns 5 dopaminreceptor-subtyper.
• D1- och D5-receptorer är kopplade till stimulering av
adenylatcyklas.
• D2-, D3 och D4-receptorer är kopplade till hämning av
adenylatcyklas. ))
• De flesta kända funktioner av dopamin verkar vara medierade
främst av D2-familjen.
I hjärnan finns tre dopaminsystem:
• Nigrostriatala DA systemet – Motorisk kontroll.
D2 block → tardiv dyskinesi/parkinsonism
• Mesolimbokortikala DA sytemet – Styr
känsloliv, inblandad i beroendeutveckling.
Associerad till de negativa symtomen vid
schizofreni. Mål för
neuroleptika.Belöningscentrum
• Tuberoinfundibulara DA systemet –
Hypothalamus → hypofysen. D2 block → ökad
prolaktininsondring → hormonella rubbningar
(gynekomasti).
Dopaminbanor
Dopamin (DA) neuron
Dopaminets roll
• Receptorer av D2-familjen kan vara inblandade i schizofreni.
D4-receptorn uppvisar markerad polymorfism hos männsikor.
• Parkinsons sjukdom hänger ihop med brist på nigrostriala
dopaminerga neuron.
• Beteende-effekter av ett överskott på dopaminaktivitet består
av stereotypa beteendemönster och kan utlösas av
dopaminutsläppande agenter (t ex amfetamin) och
dopaminagonister (t ex apomorfin).
• Hormonutsläpp från adenohypofysen regleras av dopamin,
speciellt prolaktinutsläpp (hämmas) och GH-utsläpp
(stimuleras).
• Dopamin verkar på chemoreceptor trigger zone och kan
framkalla kräkning och illamående
Neuroleptika historik
• Klorpromazin var det första neuroleptika som introducerades,
i början på 50-talet, skulle ha blivit antidepressivt
medel/antihistaminer hade sederande effekt.
• Snart efter introduktionen genomfördes ett stort antal kliniska
prövningar som syftade till att kartlägga neuroleptikas effekter
vid psykotiska sjukdomar och man fann utöver en ospecifik
dämpning och sedation, också en en antipsykotisk effekt.
• Neuroleptika visade sig ha en god effekt på positiva
psykotiska symtom som hallucinationer, vanföreställningar
och tankestörningar.
• Effekten var sämre på negativa symtom som affektiv
avflackning, initiativlöshet och apati.
• Samtidigt visade dessa studier att behandlingen kunde ge
upphov till extrapyramidala biverkningar.
Dopaminets effekt
• Dopamin är ett signalämne som tillhör de mest
kartlagda. Dopamin har betydelse för bland annat
känslolivet, intellektet, motorisk koordination och
kroppsrörelserna.
• Neuroleptika fäster på dopaminreceptorer, främst
dopamin-D2-receptorer, och har därigenom en
antipsykotisk effekt.
• Den antipsykotiska effekten kan förmodligen inte helt
förklaras av dopaminblockaden, men alla idag
registrerade antipsykotiska läkemedel har förmåga att
blockera dopaminreceptorer.
Neuroleptika-inducerade motorikstörningar
• Stort problem vid antipsykotisk behandling. Två stora typer av
störningar förekommer:
• Akut,reversibel dystoni och Parkinson-lika symtom,
innefattar ofrivilliga rörelser, tremor, rigiditet, och är antagligen
en direkt konsekvens av blockeringen av nigrostriala
dopaminreceptorer. Akatisi (rastlöshet, svårt att sitta still)
• långsamt utvecklande (kronisk) tardive dyskinesi, främst
ofrivilliga rörelser i ansikte och extremiteter, uppstår efter
månader eller år av antipsykotisk behandling. Kan associeras
med proliferation av dopaminreceptorer (antagligen
presynaptiska) i corpus striatum. Behandling är generellt utan
framgång.
• Akut dystoni och tardiv dyskinesi uppstår i mindre grad vid
atypiska neuroleptika, och är speciellt lågt förekommande vid
klozapin.
• Antikolinergika kan användas för att behandla EPS-symtom.
Akatisi (rastlöshet, svårt att sitta still) behandlas dock med
propanolol och/eller benzodiazepiner.
Övriga oönskade effekter med neuroleptika
• Viktiga sidoeffekter som är vanliga hos de flesta medel är
extrapyramidala motorstörningar och endokrina ströningar
(ökat prolaktinutsläpp), dessa är sekundära effekter till
dopaminreceptor-blockeringen.
• Sedation, hypotension och viktökning är också vanliga.
• Andra sidoeffekter (torr mun, suddig syn, hypotension, etc)
kommer från blockeringen av andra receptorer, främst αadrenoceptorer och muskarina ACh-receptorer.
• Vissa neuroleptika orsakar agranulocytos som en sällsynt och
allvarlig idiosynkratisk reaktion. Vid klozapin ( Leponex) är
leukopeni (leukocytes circulating in the blood is abnormally
low) vanligt och kräver regelbunden övervakning.
Malignt neuroleptikasyndrom
• är ett ovanligt, livshotande tillstånd, som i
allmänhet är en bieffekt till medicinering
med neuroleptika (läkemedel mot psykos
eller antipsykotiska läkemedel).
• Malign betyder elakartad.
• Symptomen innefattar katatoni,
muskelstelhet, feber och psykiska
symptom som konfusion (förvirring).
Malignt neuroleptikasyndrom
• Symptom: muskelstelhet och ev. tremor (skakningar)
kan vara de första symptomen. Den drabbade får hög
feber, som kan stiga till 41 grader C, och svettningar.
• Psykiska symptom förekommer i 75 % av fallen och
omfattar slöhet, förvirring och medvetslöshet.
• Andra allvarliga symptom såsom epilepsianfall och
oregelbunden hjärtverksamhet förekommer också.
• Orsaker: syndromet beror sannolikt på överkänslighet
mot ett antipsykotiskt läkemedel, vilket medför brist på
dopamin alternativt blockad av dopaminreceptorer i
hjärnan. 0,5 till 1 % av de personer, som medicinerar
med neuroleptika får malignt neuroleptikasyndrom.
• Höga medicindoser och snabb dosökning medför ökad
risk för att syndromet ska utlösas.
Klassiska antipsykotika
• Klassiska antipsykotika karakteriseras av en specifik
antipsykotisk effekt, en specifik dämpande effekt, en ospecifik
dämpande effekt samt framkallande av extrapyramidala
biverkningar.
• Vid den inledande behandlingen kan man se en dämpning av
de psykotiska symtomen efter några dagar. Den huvudsakliga
antipsykotiska effekten kommer först efter 3-4 veckor.
• Den specifikt dämpande effekten kan utnyttjas akut när
patientens tillstånd präglas av psykomotorisk oro och
aggressivitet.
• Vid behandling med klassiska antipsykotiska läkemedel får
cirka 75% av patienterna symptomreduktion medan cirka 25%
inte uppvisar någon förbättring efter sex månaders behandling.
TRADITIONELLA NEUROLEPTIKA
• Dessa delas upp i två grupper; s k
högdosneuroleptika, vilka är relativt sederande
och har en hel del cirkulatoriska biverkningar,
dock mindre risk för extrapyramidala biv.
• och s k lågdosneuroleptika med framför allt
extrapyramidala biverkningar men mindre av
sedation.
Lågdos/Högdos
• Lågdosneuroleptika:
- haloperidol (Haldol)
- zuklopentixol (Cisordinol)
- flupentixol (Fluanxol)
- perfenazin (Trilafon)
- flufenazin (Siqualone)
• Högdosneuroleptika:
levomepromazin (Nozinan)
- klorpromazin (Hibernal) (avregistrerat 2007-11-31)
- thioridazin (Mallorol) (är avregistrerat sedan 2005-0101 men kan fås på licens
Lågdos/Högdos
• På grund av sina egenskaper har framför allt
lågdosneuroleptika använts i underhållsbehandling,
medan högdosneuroleptika använts i akutbehandling när
sedationen varit önskvärd.
• Emellertid har lågdosneuroleptika ett
användningsområde även inom akutbehandling. För akut
ångestlindring och beteendekontroll kan nämligen även
den specifika dämpningen (”glaskupekänslan”) som
särskilt karaktäriserar lågdospreparaten vara användbar.
ECT (Elektrokonvulsiv
behandling
• Kombinationen ECT och antipspykotika har
visats vara effektivare än bara läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni och
depressiva symtom.
• ECT prövas ibland vid behandlingsrefraktära
tillstånd och fallbeskrivningar talar för att ECT i
kombination med antipsykotika kan ha en god
effekt.
• Bakgrunden till detta har föreslagits vara att
ECT ökar signalsystemens känslighet i hjärnan.
• Det är dock viktigt att läkemedelsbehandlingen
är optimerad innan ECT prövas.
Nya antipsykotiska läkemedel (atypiska)
• Nya antipsykotiska läkemedel (atypiska) har förutom
en dopaminreceptorblockerande effekt också en
blockerande effekt på 5-HT-2 receptorerna,vilket kan
vara en orsak till en annorlunda biverkningsprofil än den
man ser hos de äldre preparaten.
• En viss grad av dopaminblockad är dock nödvändigt för
att läkemedlen ska ha en antipsykotisk effekt.
• En fördel med atypiska antipsykotika är också att de vid
kliniska prövningar visat bättre effekt på negativa
symtom än de äldre preparaten.
NYARE ANTIPSYKOTIKA
• I denna heterogena grupp återfinns idag ett flertal
preparat. Ibland kallar man även dessa läkemedel för
atypiska neuroleptika, men detta är något missvisande
då flera av dem i högre doser kan ge alla de biverkningar
som karaktäriserar de traditionella preparaten.
• Försiktigt använda kan de dock sägas vara "kliniskt
atypiska" jämfört med de traditionella.
• De ger låg grad av extrapyramidala biverkningar och
mycket liten sedation och dämpning. Patienten blir alltså
vaknare och tillgängligare.
•
Andra biverkningsproblem som prolaktinrelaterade
biverkningar, viktuppgång och diabetesutveckling har i
stället kommit i fokus.
Leponex
• Clozapin (Leponex, Clozapine Alpharma)
• Ger i terapeutiska doser inga extrapyramidala
biverkningar och kan därför sägas vara det enda riktigt
atypiska preparatet
• Kan ge allvarlig blodbiverkan i form av
granulocytopeni/agranulocytos hos ca 0,5 – 1 % av
patienterna. Därför krävs blodprovsmonitorering
(blodprov varje vecka vid nyinställning – se FASS)
• Ger ofta kraftig viktuppgång med risk för
diabetesutveckling
• Har ofta effekt på s k terapirefraktära patienter
Leponex
• Klozapin anses vara det mest potenta
neuroleptika som finns till hands. Det ger
förutom dopamineffekter även:
• a) 5HT2 receptorblockad
• b) 5HT1A receptoragonism
• c) α2 receptorblockad
• d) Faciliterar NMDA transmission i
prefrontalcortex
• e) Muskarinreceptorblockad
• Biverkningar: Viktökning, takykardi, muntorrhet,
risk för agranulocytos med Klozapin
Risperdal o Zyprexa
•
Risperidon (Risperdal, Risperdal Consta) & Olanzapin (Zyprexa)
Båda har betydligt gynnsammare biverkningsprofil än äldre traditionella neuroleptika.
•
Bättre effekt på schizofrenins s k negativa symtom och troligen också på
schizofrenipatienternas kognitiva funktion
(det senare är bäst påvisat forskningsmässigt för risperidon, men mycket tyder på att
även olanzapin/clozapin har gynnsamma effekter i detta avseende).
•
Doseringen av dessa preparat skall hållas under tröskeln för extrapyramidala
biverkningar.
•
På biverkningssidan förknippas Zyprexa framför allt med viktuppgång och Risperdal
med prolaktinrelaterade biverkningar.
•
Antikolinergika ska i princip inte användas ihop med dessa preparat
(förtar mycket av de positiva kognitiva effekterna).
•
Riperdal Consta är injektionsberedningen som ges var fjortonde dag. Många
patienter upplever att man får färre eller mildare biverkningar, jämfört med peroral
administration.
•
För akutbehandling finns Zyprexa i injektionsform och båda preparaten i form av
snabbt munlösliga tabletter.
