Hepatit B
Hepatit D
Anders Eilard, överläkare
Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Hepatit B i världen
Karta över prevalensen av hepatit B i världen
Hepatit B – hur går det?
1 av 3 personer på jorden har haft kontakt med hepatit B
25–40% dör i förtid
på grund av hepatit B
~250 miljoner med kroniskt
aktiv hepatit B
McMahon, Semin Liver Dis 2005
Bild av Sonneveld, modifierad
Hepatit D
B – hur går det?
5-10 % av alla HBsAg positiva har kronisk hepatit D.
Totalt cirka 15 miljoner kroniskt infekterade.
Prognosen är betydligt sämre.
Spansk studie:13 % leverrelaterad mortalitet på 13 år
WHO: 60 – 70 % utvecklar cirros på sikt
McMahon, Semin Liver Dis 2005
Buti, Journal of Viral Hepatitis, 2011
Hepatit D i världen
Karta över prevalensen av hepatit D i världen
Varför dör man i förtid?
Hepatocellulär
cancer
Cirros
Vilka är de vikitigaste faktorerna?
Virusnivå
Inflammation
Fibros
Behandling – Hepatit B
Pegylerat interferon
Peginterferon alfa-2a
Peginterferon alfa-2b
Nukleos(t)idanaloger
lamivudin
adefovir
telbivudin
entecavir
tenofovir
LAM
ADV
TdF
ETV
TDF
Behandling – Hepatit B och D
Pegylerat interferon
Hepatit D
Peginterferon alfa-2a
Peginterferon alfa-2b
Vad är behandlingsmålet?
Hepatit B
Funktionell bot:
HBsAg-förlust
Virologisk bot:
Eradikering av cccDNA
Framtiden…
Komplett bot:
Eradikering av integrerat DNA
Framtiden…
HBV-DNA neg
HBeAg -> anti-HBe
Inaktivt bärarskap
Vad är behandlingsmålet?
Hepatit D
“Funktionell bot”:
HDV-RNA neg
Virologisk bot:
HBsAg-förlust
ALAT normalisering
Hepatit B –
replikationscykel
Levercell
HBV
HBV-polymeras
(reverst transkriptas)
mRNA
Subviral particles
cccDNA
Cellkärna
HBsAg
Levercell
lamivudin
HBV-polymeras
(reverstadefovir
transkriptas)
telbivudin
entecavir
tenofovir
mRNA
Subviral particles
cccDNA
Cellkärna
HBsAg
Peg-IFN eller nukleos(t)idanalog?
Peg-IFN
Nukleos(t)idanalog
Definerad behandlinglängd
Ingen resistensutveckling
Fler HBsAg negativa
Fler HBeAg serokonversion
Effektiv virushämning
Lite biverkningar
Peroral behandling
Sämre virushämning
Låg tolerabilitet
Allvarliga biverkningar
Subkutan injektion
Oklar behandlingslängd
Långtidsbiverkningar
Resistensutveckling
Nukleos(t)idanaloger - resistensutveckling
Gish et al, The Lancet, 2012
Behandlingsresultat – hepatit B
HBeAg-positiva
anti-Hbe
serokonv. (%)
HBV-DNA <6080 IU/ml (%)
ALATnormalisering
(%)
HBsAg-förlust
(%)
HBeAg-negativa
PEG- NA
IFN
29-32 12-20
7-14
13-76
32-41 41-77
3-7
HBV-DNA <6080 IU/ml (%)
PEG- NA
IFN
19
51-93
ALATnormalisering (%)
59
72-79
HBsAg-förlust
(%)
4
0
0-3
48-52 veckors behandling, utvärdering 6 månader efter avslut
Behandlingsresultat – hepatit D
PEGIFN
HDV-RNAnegativ
(%)
25-40
48-96 veckors behandling.
För patienter som har hög replikationsnivå av hepatit B:
Överväg tillägg med nukleosidanalog
Vilka behöver behandling?
Kwon & Lok; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 275-284
Läkemedelsverkets Workshop 2007
Behandling bör erbjudas
Fibros ≥ 2 + pågående inflammation
HBeAg-negativ
HBV-DNA > 2 000 IU/ml
eller
Måttligt/uttalad inflammation +
utdraget förlopp
eller
HBeAg-positiv
HBV-DNA > 20 000 IU/ml
Levercirros + påvisbar replikation
Andra ställningstaganden bör vägas in vid behandlingsbeslut…
EASL – Clinical Practice Guidelines 2012
Behandling bör erbjudas
HBV-DNA > 2 000 IU/ml
och
ALAT > övre normalgräns
och
måttlig/allvarlig inflammation och/eller måttlig fibros
(biopsi, elastografi eller annan metod)
Hänsyn till ålder, hälsostatus, HCC hos nära anhörig,
extrahepatiska manifestationer
Men alla andra då?
Höga virusnivåer?
REVEAL:
Medeluppföljningstid: 11,4 år
3653 patienter
Chen et al, JAMA, 2006
Vilka behöver inte behandling?
Kwon & Lok; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 275-284
Inaktiv bärare? (Immunologisk övervakning)
1010
Immunologisk
övervakning
Positiv
HBV-DNA
(IU/ml)
Låg
< 2 000
Leverinflammation
Ingen eller
minimal
S-ALAT
Normal
108
Serum HBV DNA (IU/mL)
HBsAg
109
107
106
hepatit
104
Negativ
Prognos
I regel god,…
102
Låg
10
Läkemedelsverket, 2007
aktiv
105
HBeAg
Smittorisk
Kroniskt
2000 IU/mL
103
Inaktiv
bärare
Kan man använda kvantitativt HBsAg?
HBeAg-negativ
Genotyp D
HBV DNA
≤ 2 000 IU/mL
HBsAg
< 1 000 IU/mL
HBsAg
≥ 1 000 IU/mL
Inaktiv bärare
Sannolikt inte
inaktiv bärare
Sens: 91 %; Spec: 95 %
PPV: 88 %; NPV: 97 %
Brunetto et al. Gastroenterology 2011
HBV DNA
> 2 000 IU/mL
CHB?
Immunaktivering – vilka behöver behandling?
Kwon & Lok; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 8, 275-284
AASLD – Guidelines 2015
AASLD – Guidelines 2015
Omvänt koncept – 9 kliniska frågeställningar
Vuxna med
immunaktivering
Vuxna i
toleransfas
Barn med
immunaktivering
Lindrig cirros +
låggradig viremi
Behandling?
HBeAg-pos som
blivit anti-Hbe pos
Monoterapi NA,
HBV-DNA pos
Avsluta behandlingen?
HBeAg-neg,
HBV-DNA neg
Biverkan
TDF vs ETV
Modifiera behandlingen?
Gravida
GRADE
Evidensgrad:
Hög
Måttlig
A
B
Låg
Mycket låg
C
Rekommendationsgrad:
Stark
Svag
1
2
AASLD - Vuxna med immunaktivering
Vuxna med immunaktiv CHB (HBeAg-pos eller HBeAg-neg)
rekommenderas behandling för att minska risken för
komplikationer på sikt.
Evidens:
Måttlig
Rekommendation:
Stark
Immunaktiv CHB
ALAT > 2 x övre normalgränsen eller
signifikant fibros
+
HBV-DNA > 2 000 IU/ml (HBeAg-neg)
HBV-DNA > 20 000 IU/ml (HBeAg-pos)
Ålder, HCC hos nära anhörig, etc
kan också påverka beslut om
behandling
Behandling
Peg-IFN
– Hepatit
eller NA?
B
Patientens önskemål om behandlingens längd
Genotyp A eller B
AASLD rekommenderar inte kombinationsbehandling
med Peg-IFN + NA
AASLD - Vuxna i toleransfas
Vuxna med immuntolerant CHB rekommenderas att avstå
från behandling.
Evidens:
Måttlig
Rekommendation:
Immuntolerans
Stark
Överväg behandling
Ålder > 40 år
ALAT < övre normalgräns
+
HBV-DNA > 1 000 000 IU/ml
ALAT kontrolleras minst var 6:e månad
+
Leverbiopsi med signifikant
nekroinflammation eller fibros
Lindrig cirros med lågaktiv hepatit
Vuxna med kompenserad cirros och låggradig viremi
(< 2 000 IU/ml) bör behandlas oavsett nivå på ALAT.
Evidens:
Mycket låg
Rekommendation:
Svag
Tenofovir eller entecavir är
förstahandsmedel
HBV-DNA > 2 000 IU/ml – behandla!
Fortsätt HCC-screening!
Vuxna med dekompenserad cirros rekommenderas behandling.
Evidens:
Måttlig
Rekommendation:
Stark
Kan man aldrig sätta ut nukleosidanalogerna?
Ung Max von Sydow
Gammal Max von Sydow
AASLD – HBeAg negativa med behandling
Fortsätt behandling tills vidare hos HBeAg-negativa CHB
med långvarigt negativt HBV-DNA såvida det inte finns
något bra skäl att avbryta.
Evidens:
Låg
Rekommendation:
Eventuellt avslut för de som blir
HBsAg negativa
Svag
VR = virologisk remission
(defineras olika i olika studier)
On-treatment VR > 24 månader
ger bättre resultat
Papatheorides, Hepatology, 2016
AASLD – HBeAg positiva som serokonverterat
Avsluta behandlingen för HBeAg-positiva som serokonverterar
till anti-Hbe efter en säkerställd konsolideringsperiod
Evidens:
Mycket låg
Rekommendation:
Konsolidering
HBV-DNA negativ och
ALAT < övre normalgräns
i minst 12 månader
Svag
Styra behandlingslängden för Peg-IFN?
Respons
4
8
7
HBsAg (log IU/mL)
HBV DNA (log copies/mL)
Ingen respons
Relaps
6
5
4
3
2
3
2
1
1
Behandlingsperiod
Behandlingsperiod
0
0
12
24
48
72
Tid (veckor)s)
Moucari, Hepatology 2009
96
0
0
12
24
48
72
Tid (veckor)
96
qHBsAg för underlätta Peg-IFN avslut
HBeAg-positiva patienter
Vecka 12
qHBsAg
Geno A
Geno B
Geno C
Geno D
Oförändrat
>20,000 IU/mL
>20,000 IU/mL
Oförändrat
NPV: 100%
NPV: 92%
NPV: 98%
NPV: 97%
eller
eller
eller
>20,000 IU/mL
>20,000 IU/mL
>20,000 IU/mL
>20,000 IU/mL
NPV: 96%
NPV: 100%
NPV: 100%
NPV: 100%
eller
Vecka 24
Sonneveld, Hepatology 2013
Stoppregel för HBeAg-negativa vid Peg-IFN
102
patienter
HBsAg nedgång
efter 12 veckor
HBV DNA nedgång
(cp/mL)
Sannolikhet för
behandlingseffekt
Rijckborst et al. Hepatology 2010
NEJ
N=54
<2 log
N=20
0%
JA
N=48
≥2 log
N=34
<2 log
N=20
≥2 log
N=28
39%
Vad kommer i framtiden?
Hepatit B
Många potentiella läkemedel är under utveckling som
utnyttjar nya verkningsmekanismer
Hepatit D
Få potentiella läkemedel är under utveckling men man
kan dra nytta av en del nya läkemedel mot hepatit B
Fas 3
Fas 2
Fas 2
Fas 2
Fas 2
Fas 1-3
Durantel & Zoulim, Journal of Hepatology 2016
Framtidens behandling?
NA
siRNA
cccDNA
HBsAg inhibitor
Entry inhibitor
CpAM
?
Interferon
Terapeutiskt vaccin
Sammanfattning
Inaktivt bärarskap eller kroniskt aktivt sjukdom? – våra riktlinjer kan
inte hjälpa oss fullt ut att separera dessa
Kvantitativt HBsAg – kan hjälpa oss att identifiera inaktiva bärare och
att avsluta interferonbehandling som inte kommer att fungera
Framtiden ser ljus ut för hepatit B – kanske är virologisk bot inom
räckhåll?
